Alle Zellen müssen Energie erzeugen, um am Leben zu bleiben, aber Krebszellen haben einen erhöhten Energiebedarf, um zu wachsen und sich schnell zu vermehren. Zu verstehen, wie verschiedene Zelltypen sich selbst mit Energie versorgen, oder metabolisieren, ist ein attraktives Forschungsgebiet, da neue Medikamente entwickelt werden könnten, die diesen Prozess unterbrechen und ausnutzen. Der Stoffwechsel spielt auch eine Rolle bei der Reaktionsfähigkeit von Immunzellen, die vor schädlichen Krankheitserregern wie Viren, Bakterien und körpereigenen Zellen, die sich verändert haben, wie z. B. Krebszellen, schützen. Bis vor kurzem waren die Feinheiten, wie der zelluläre Stoffwechsel die Funktion der Zelle beeinflusst, den Biologen jahrzehntelang entgangen.
Die neue Studie, die in der Ausgabe vom 23. Oktober in Nature veröffentlicht wurde, zeigt, dass Laktat, ein Endprodukt des Stoffwechsels, die Funktion einer Immunzelle, die als Makrophage bekannt ist, verändert und sie so neu verdrahtet, dass sie sich anders verhält.
Vor fast 90 Jahren stellte der deutsche Physiologe und Arzt Otto Warburg zum ersten Mal die Frage, warum einige Zellen Nährstoffe anders verbrauchen. Er wusste, dass normale Zellen Sauerstoff verwenden, um Nahrung durch einen Prozess namens oxidative Phosphorylierung in Energie umzuwandeln. Als er jedoch Krebszellen beobachtete, stellte er fest, dass diese ihr Wachstum lieber durch Glykolyse vorantreiben, einem Prozess, bei dem Glukose zur Energiegewinnung verbraucht und abgebaut wird. Das Phänomen wurde als „Warburg-Effekt“ bezeichnet. Seine Entdeckung legte den Grundstein für das Gebiet des Krebsstoffwechsels und brachte Warburg 1931 den Nobelpreis ein.
Laktat, das Endprodukt des Warburg-Effekts, wurde lange Zeit als Abfallprodukt des Stoffwechsels betrachtet. Neuere Studien zeigten, dass Laktat die Funktionen vieler Zelltypen, wie Immunzellen und Stammzellen, regulieren kann. Somit ist Laktat nicht einfach ein Abfallprodukt, sondern könnte ein wichtiger Regulator von Zellfunktionen bei Warburg-assoziierten Krankheiten sein. Trotz dieses Fortschritts sind die Mechanismen, durch die Laktat zelluläre Funktionen steuert, nach wie vor unbekannt, was eine grundlegende und seit langem bestehende Frage auf diesem Gebiet darstellt. Da der Warburg-Effekt bei praktisch allen Krebsarten auftritt, stellt die Entschlüsselung seiner Mechanismen eine seltene Gelegenheit dar, neue zielgerichtete Therapien zu entwickeln, die weitreichende Auswirkungen auf viele Arten von Krebs haben könnten.
„Was den Warburg-Effekt so interessant zu studieren macht, ist, dass er ein wichtiges und häufiges Krebsphänomen ist, aber niemand hat je verstanden, ob dieser Prozess regulatorische Funktionen auf verschiedene Zelltypen in einem Tumor hat und wie“, sagte Yingming Zhao, PhD, Professor in der Ben May Abteilung für Krebsforschung an der Universität von Chicago und der Hauptautor der Studie. „Als Technologe und Biochemiker macht es mir Spaß, herauszufinden, wie wir spannende Fragen wie diese beantworten und Details herausfinden können.“
Zhao und Lev Becker, PhD, ein außerordentlicher Professor an der UChicago, verwendeten eine Labortechnik namens Massenspektrometrie, um die Mechanismen zu analysieren, die den Warburg-Effekt antreiben. Sie stellten fest, dass Laktat, eine Verbindung, die bei diesem Prozess entsteht, auch eine nicht-metabolische Rolle spielt. Laktat ist die Quelle und der Stimulator einer neuen Art von Histon-Modifikation, die sie als Histon-Laktylierung bezeichneten.
Histone sind eine Gruppe von Proteinen, die in eukaryotischen Zellkernen vorkommen und die DNA in Struktureinheiten organisieren und kontrollieren, welche Gene exprimiert werden. Diese Gene wiederum bestimmen Zelltyp und -funktion. Die Forscher wiesen nach, dass die Histon-Laktylierung diese Struktureinheiten verändert, um die Kombination der exprimierten Gene und die Funktionen von Makrophagen zu verändern, weißen Blutzellen, die eine wichtige Rolle bei Infektionen und Krebs spielen.
Die Laktatproduktion von Makrophagen wird durch eine bakterielle Infektion oder durch eine unzureichende Sauerstoffversorgung (Hypoxie) in Tumoren ausgelöst, die beide die Glykolyse anregen. Anhand von bakteriell exponierten Makrophagen als Modellsystem fanden die Forscher heraus, dass die Histon-Laktylierung die Zellen von einem pro-inflammatorischen und antibakteriellen Zustand (bekannt als M1) in einen entzündungshemmenden und reparativen Zustand (bekannt als M2) versetzt.
Als Antwort auf eine bakterielle Infektion müssen Makrophagen schnell mit einem erheblichen pro-inflammatorischen Ausbruch reagieren, um die Bakterien abzutöten und zusätzliche Immunzellen an den Infektionsort zu bringen. Während dieses Prozesses schalten die Makrophagen auf aerobe Glykolyse um, von der man annimmt, dass sie die Erzeugung von pro-inflammatorischen Immunstoffen, den sogenannten Zytokinen, unterstützt. Die Forscher zeigen jedoch, dass diese Stoffwechselumstellung im Laufe der Zeit auch zu einem Anstieg von Laktat führt, was die Histon-Laktylierung anregt, um stabilisierende Gene zu exprimieren, die Kollateralschäden am Wirt, die während der Infektion entstanden sind, reparieren können.
Obwohl dieser reparative M2-Makrophagen-Phänotyp helfen kann, Schäden während der Infektion zu kontrollieren, ist sein Vorhandensein in Tumoren dafür bekannt, Wachstum, Metastasierung und Immunsuppression bei Krebs zu fördern. Interessanterweise wiesen die Forscher auch Histon-Laktylierung in Makrophagen nach, die aus Maus-Melanomen und Lungentumoren isoliert wurden, und beobachteten positive Korrelationen zwischen Histon-Laktylierung und krebsfördernden Genen, die von reparativen M2-Makrophagen gebildet werden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass hohe Laktat- und Histonlaktylierungswerte in Makrophagen zur Bildung von Tumoren und deren Fortschreiten beitragen können.
„Dass ein einzelner Metabolit eine so starke Wirkung auf die Funktion von Immunzellen haben kann, ist sowohl bemerkenswert als auch überraschend“, so Becker. „Unsere Entdeckung der Histon-Laktylierung und ihrer Auswirkungen auf die Makrophagen-Biologie dient als Blaupause, um zu verstehen, wie Laktat andere Zelltypen verändert und die Geheimnisse des Warburg-Effekts und seiner Auswirkungen auf menschliche Krankheiten zu enträtseln.“
Die Autoren sagen, dass die Untersuchung dieser Auswirkungen auf Makrophagen nur der Anfang ist. Sie spekulieren, dass Krebszellen und andere immunologische Zellen, wie T-Zellen, durch diesen Mechanismus reguliert werden könnten. Neben Krebs wird der Warburg-Effekt auch bei anderen Krankheiten beobachtet, darunter Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Atherosklerose, Diabetes und Alterung. Die Rolle und Regulation dieser neuen Histon-Modifikation muss noch weiter erforscht werden, aber die Entdeckung stellt eine spannende Verbindung zwischen zellulärem Stoffwechsel und Genregulation her, die bisher unbekannt war und vielversprechende Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit haben könnte.