Amyloid Precursor Protein Processing
Im weltweiten Maßstab ist die Alzheimer-Krankheit (AD) die häufigste neurodegenerative Erkrankung. Die klinische Präsentation umfasst das Vorhandensein von intrazellulären neurofibrillären Tangles und extrazellulären Amyloid-Plaques, die zu neuronaler Dysfunktion und Zelltod führen.
Amyloid Precursor Protein (APP) ist ein 100-140 kDa Transmembran-Glykoprotein, das eine wichtige Rolle in der Pathogenese der AD spielt. Bei gesunden Menschen erzeugt die APP-Spaltung durch α-Sekretase ein C83-carboxyterminales Fragment und lösliches APP, das mit einer normalen synaptischen Übertragung assoziiert ist.
Im erkrankten Zustand wird APP abnormal zuerst durch β-Sekretase und dann durch γ-Sekretase gespalten. Dadurch werden die Amyloid-beta (Aβ)-Peptide Aβ40 und Aβ42 freigesetzt, neurotoxische Fragmente, die in der Lage sind, zu oligomerisieren, zu aggregieren und anschließend Plaques zu bilden. Die Anhäufung von Aβ40/42 hemmt Ionenkanäle, behindert die Kalzium-Homöostase und beeinträchtigt den neuronalen Energiestoffwechsel, was schließlich zum neuronalen Zelltod führt.
Zusätzlich kann die proteolytische Verarbeitung und Sekretion von APP durch Phosphorylierung beeinflusst werden.
APP-Verarbeitung durch Secretase-Enzyme
Plaque-Bildung bei der Alzheimer-Krankheit (AD)
Drei Kennzeichen der AD sind:
- Plaques – resultierend aus der Aggregation des extrazellulären Aβ-Proteins
- Tangles – resultierend aus der Aggregation des intrazellulären Tau-Proteins
- Neurodegeneration – gekennzeichnet durch einen ausgedehnten neuronalen Verlust, der zu einer Beeinträchtigung der kognitiven Funktion führt.
Die oben beschriebene abnorme Verarbeitung von APP und die Freisetzung der neurotoxischen Aβ-Fragmente führt zunächst zur Aggregation von Aβ zu Oligomeren, die sich anschließend zu Fibrillen zusammenschließen. Als nächstes ballen sich die Fibrillen zu Amyloid-Plaques zusammen. Diese Plaques verhindern die synaptische Übertragung, aktivieren Entzündungsreaktionen und stören den neuronalen Stoffwechsel, was alles zum Absterben des Neurons beiträgt.
Messung von APP und Amyloid-Beta
Um die physiologische und pathogene Funktion von APP und Aβ bei AD zu bestimmen, ist es wichtig, eine Methode zur genauen und definitiven Messung dieser Proteine zu haben.
Die Löslichkeit und Menge von Aβ wurde in die unterschiedliche Darstellung von AD einbezogen. Während APP in hoher Abundanz vorkommt, wird Aβ in geringer Abundanz (picomolar) in der menschlichen Liquorflüssigkeit gemessen. Traditionelle Ansätze zur Bestimmung des Expressionsniveaus von APP und Aβ erfolgten durch Immunhistochemie, qPCR und ELISA.
Der Nachweis von Aβ im Plasma war eine Herausforderung, obwohl durch Massenspektrometrie und andere Methoden Fortschritte erzielt wurden. Der Nachweis von Veränderungen der Aβ-Peptidkonzentration könnte für eine frühzeitige Diagnose von AD von Vorteil sein und möglicherweise zu einem positiveren klinischen Ergebnis führen.
Neue Forschungen legen nahe, dass die Akkumulation von Aβ zu einer Phagozytose und Clearance durch Mikroglia führt. Darüber hinaus ist bekannt, dass Mikroglia das aggregierte Aβ fest verpacken, was die Hinzufügung von neuem Aβ zu den Plaques verhindert und im Gegenzug die Neuronen in einer TREM2- und apoE-abhängigen Weise vor Degeneration schützt.
Als Therapeutikum sind Pharmaunternehmen bestrebt, neue Behandlungen zu entwickeln, um die Aβ-Konzentration im Gehirn zu verringern. Durch die Unterstützung bei der Beseitigung von Plaques stellen Anti-Amyloid-Immuntherapien eine mögliche Richtung in der Behandlung von AD dar.