Dr. Murphy: Aufgrund der Risiken für Mutter und Kind ist dies eine doppelt herausfordernde Patientenpopulation für die Bereitstellung einer sicheren, effektiven Antikoagulation. Es ist erwähnenswert, dass es zwar evidenzbasierte Leitlinienempfehlungen für die Antikoagulation in der Schwangerschaft gibt, diese aber in erster Linie auf Beobachtungsstudien und der Extrapolation von Daten nicht schwangerer Patientinnen beruhen. Alle wichtigen evidenzbasierten Leitlinien empfehlen LMWH als bevorzugten Gerinnungshemmer für Schwangere.
Weder LMWH noch UFH passieren die Plazenta und sind somit sicher für den Fötus. LMWH birgt ein geringeres Risiko für Osteoporose und Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) und wird bei Schwangeren bevorzugt. Dr. Connors, würden Sie dieser Empfehlung zustimmen?
Dr. Connors: Generell, ja. Generell sind sich alle einig, dass direkte orale Antikoagulanzien (DOACs) in der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden sollten. Es handelt sich um sehr kleine Moleküle, die wahrscheinlich die Plazenta passieren.
Dr. Murphy: Es gibt auch keine Sicherheits- oder Wirksamkeitsdaten für schwangere Frauen, weil sie von allen Studien zu DOACs ausgeschlossen wurden.
Dr. Connors: Von den verbleibenden Optionen (Warfarin oder LMWH) stimme ich zu, dass LMWH zu bevorzugen ist. Im Gegensatz zu LMWH und UHF passiert Warfarin die Plazenta; wenn die Mutter eine Antikoagulation erhält, tut dies auch das Baby. Das kann je nach Stadium der Schwangerschaft ein Problem darstellen. Da Warfarin ein Teratogen ist, besteht ein Risiko für fetale Anomalien, wenn die Mutter es während der Embryonalentwicklung einnimmt. Außerdem ist die Einnahme von Warfarin mit einem erhöhten Risiko für spontane Fehlgeburten, kraniofaziale Anomalien, fetale Blutungen und andere unerwünschte Folgen verbunden.
Dr. Murphy: Frauen, die Warfarin benötigen, weil sie eine mechanische Herzklappe haben, stellen eine besondere Herausforderung dar. Ich verbringe viel Zeit mit diesen Frauen, berate sie ausführlich, um ihre persönlichen Werte und Präferenzen zu verstehen und führe ausführliche Gespräche über die Risiken für Mutter und Kind.
Wir wissen, dass Warfarin im Zusammenhang mit mechanischen Klappen während der gesamten Schwangerschaft den besten thromboembolischen Schutz für die Mutter bietet, jedoch mit einem höheren Risiko für fetale Verluste und Komplikationen.3 Ich wage zu behaupten, dass die meisten Frauen das bevorzugen, was für das Baby am sichersten ist.
Experten-Leitlinien skizzieren mehrere Optionen, wie die Umstellung auf eine angepasste LMWH-Dosis zweimal täglich, sobald die Schwangerschaft erreicht ist, die Anpassung der zweimal täglichen UFH-Dosis oder die Verwendung einer dieser Alternativen und die Umstellung auf Warfarin nach dem ersten Trimester.
Dr. Connors: Die klinischen Leitlinien in Großbritannien empfehlen genau das: Warfarin wird in der begrenzten Anzahl von Situationen bevorzugt, in denen LMWH als ungeeignet angesehen wird, einschließlich schwangerer Frauen mit mechanischen Herzklappen.4 Für diese Patienten wird der Nutzen der Schlaganfallprävention für die Mutter als größer angesehen als die Risiken für den Fötus.
Aber wenn eine Patientin den bevorzugten Wirkstoff nicht verträgt oder allergisch darauf reagiert und keine mechanische Herzklappe oder eine andere Indikation für Warfarin hat, was sind dann ihre anderen Optionen?
Dr. Murphy: Wir haben besprochen, dass LMWH oder UFH die bevorzugten Wirkstoffe sind und dass Warfarin und die DOACs vermieden werden sollten. Wir haben noch nicht über Fondaparinux gesprochen. In einer kleinen Studie mit fünf Patienten (die alle allergisch auf LMWH reagierten), die mit Fondaparinux, dem so genannten „Ultra-LMWH“, behandelt wurden, fanden Forscher heraus, dass Fondaparinux nicht mit unerwünschten Wirkungen bei Neugeborenen assoziiert war, obwohl es einen gewissen Plazentatransfer gab, der auf messbaren Anti-Faktor-Xa (FXa)-Spiegeln im Nabelschnurblut beruhte.5 Diese Spiegel waren gering und lagen weit unter den Werten, die für eine effektive Antikoagulation erforderlich sind. Dennoch empfehlen die Richtlinien, dass Fondaparinux auf Patienten mit HIT oder anderen Allergien gegen LMWH beschränkt werden sollte.
Dr. Connors: Wenn es um die Vorbeugung von VTE geht, stellt sich immer die Frage, wie viel Prophylaxe genug ist und ob die einmal tägliche Gabe eines Wirkstoffs, der keine verlängerte Halbwertszeit hat, sinnvoll ist. Neue Daten deuten darauf hin, dass die prophylaktischen Standarddosen für die Allgemeinbevölkerung (Enoxaparin 40 mg/Tag oder Dalteparin 5.000 IE/Tag) für die Antikoagulation während der Schwangerschaft nicht ausreichend sind. Die optimale Dosis ist jedoch noch umstritten.
Leitlinien empfehlen, LMWH in mittlerer Dosierung zu verwenden und dann anzupassen, wenn die Patientin während der Schwangerschaft an Gewicht zunimmt. Mit mehr Erfahrung und mehr Wissen über die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von LMWH bei schwangeren Patientinnen haben wir gelernt, dass schwangere Frauen Heparin anders verstoffwechseln. Das Verteilungsvolumen und die renale Clearance sind unterschiedlich, so dass schwangere Frauen höhere prophylaktische Dosen benötigen, um die gleiche gerinnungshemmende Wirkung zu erzielen – insbesondere Frauen mit einem höheren Risiko für VTE (z.B.,
Wir neigen dazu, Enoxaparin 1 mg/kg einmal täglich gegenüber Enoxaparin 40 mg zweimal täglich zu bevorzugen, vor allem weil wir es schwierig finden, die Patienten dazu zu bringen, die zweimal tägliche Dosierungsfrequenz einzuhalten. Wenn ein Patient eine Antikoagulation mit voller Intensität zur Behandlung einer VTE oder einer mechanischen Herzklappe benötigt, verschreiben wir zweimal täglich Enoxaparin. Wir kontrollieren die Patienten etwa alle drei Monate und erhöhen die Dosis, wenn sie seit dem letzten Besuch zwischen 10 und 20 Pfund (5-10 kg) zugenommen haben, obwohl es einen Mangel an Daten über Dosierungsentscheidungen gibt.
Dr. Murphy: Sie haben einen guten Punkt über die Medikamenten-Clearance angesprochen. Wir wissen, dass eine Patientin während der Schwangerschaft an Gewicht zunimmt und ihre glomeruläre Filtrationsrate steigt, um die Flüssigkeitsverschiebungen auszugleichen. Einige pharmakokinetische Studien deuten darauf hin, dass diese Veränderungen zu niedrigeren LMWH-Spiegeln führen können, und dass die LMWH-Dosis im Laufe einer Schwangerschaft auf der Grundlage des sich ändernden Gewichts der Patientin oder zur Erreichung „therapeutischer“ Anti-FXa-Spiegel angepasst werden sollte.
Andere Studien haben jedoch gezeigt, dass nur wenige Frauen eine Dosisanpassung benötigen. Dies ist sicherlich auch meine Erfahrung in der klinischen Praxis, aber die Diskordanz zwischen diesen Ergebnissen hat zu einer gewissen Kontroverse geführt. Es gibt keine guten Daten, die zeigen, dass die Überwachung des Anti-FXa-Spiegels die Ergebnisse verbessert, und aufgrund von Bedenken bezüglich der Zuverlässigkeit der Tests empfehlen die neuesten Richtlinien keine routinemäßige Überwachung des Anti-FXa-Spiegels in diesem Zusammenhang.
Trotz dieser Empfehlungen überprüfe ich manchmal den Anti-FXa-Spiegel bei Frauen, die LMWH einnehmen, aber typischerweise nur bei denen, die an den Extremen des Gewichts oder mit grenzwertiger Nierenfunktion sind.
Dr. Connors: Es stimmt, dass bei der Anwendung von LMWH bei nicht schwangeren Patientinnen der Anti-FXa-Spiegel nicht mit den Ergebnissen, Blutungsraten oder wiederkehrenden Ereignissen in Verbindung gebracht werden kann. In unserer Einrichtung ist es unsere Standardpraxis, bei schwangeren Frauen von Anfang an höhere Dosen zu verwenden, ohne die Werte zu überprüfen.
Die Entscheidung über die Antikoagulation während der Schwangerschaft hängt von der Indikation für die Antikoagulation vor der Schwangerschaft ab. Einige Patientinnen benötigen während der gesamten Schwangerschaft eine Antikoagulation mit voller Intensität (z. B. Frauen mit mechanischen Herzklappen oder die im ersten Trimester eine tiefe Venenthrombose erlitten haben), während andere in nebulösere Kategorien fallen. Diese Patientinnen – einschließlich Frauen, die eine vererbte Thrombophilie haben, aber noch nie ein Blutgerinnsel hatten – sind die Quelle vieler Kontroversen um die Antikoagulation während der Schwangerschaft. Für beide Patientengruppen (diejenigen, die eine intensive Antikoagulation benötigen, und diejenigen, die eine Prophylaxe benötigen) passen wir die Dosis während der Schwangerschaft an und denken dann darüber nach, wie wir die Antikoagulation um die Geburt herum und nach der Entbindung manipulieren können.
Dr. Murphy: Es gibt mehrere Bereiche, in denen wir mehr Forschung benötigen. Eine Frage ist, ob wir die Antikoagulanzien-Dosierung bei Frauen mit schwangerschaftsassoziierter VTE nach einer ersten Behandlungsphase deeskalieren – insbesondere bei Frauen, die ein hohes Risiko für gerinnungsbedingte Blutungen haben. Eine systematische Überprüfung von vier Studien, die genau diese Frage untersuchten, ergab, dass dies sicher zu sein scheint, aber es gibt Bedenken hinsichtlich der Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse.7 Ich glaube nicht, dass dies in der klinischen Praxis routinemäßig durchgeführt wird.
Die Dosierung von Antikoagulanzien bei Frauen mit einer VTE in der Vorgeschichte ist ein weiterer kontroverser Bereich. Während die Entscheidung zum Teil davon abhängt, ob das frühere Gerinnsel schwangerschafts- oder östrogenbedingt war, stimmen die meisten Leitlinien darin überein, dass entweder prophylaktisch oder als mittlere Dosis LMWH oder UFH eingesetzt werden sollte. Eine randomisierte Studie, die zwei Dosierungen von LMWH zur Vorbeugung von rezidivierenden VTE bei schwangeren Frauen vergleicht, ist im Gange.8
.