INTERAKTIONEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN
Aufgrund des Potenzials für additive Wirkungen ist bei Patienten, die CARDIZEM gleichzeitig mit anderen Mitteln erhalten, die bekanntermaßen die kardiale Kontraktilität und/oder Erregungsleitung beeinflussen, Vorsicht und eine sorgfältige Titration geboten (siehe WARNUNG).
Pharmakologische Studien weisen darauf hin, dass es bei der gleichzeitigen Anwendung von Betablockern oder Digitalis mit CARDIZEM zu additiven Effekten bei der Verlängerung der AV-Überleitung kommen kann (siehe WARNHINWEISE).
Wie bei allen Arzneimitteln ist bei der Behandlung von Patienten mit mehreren Medikamenten Vorsicht geboten. Diltiazem ist sowohl ein Substrat als auch ein Hemmstoff des Cytochrom P-450 3A4 Enzymsystems. Andere Arzneimittel, die spezifische Substrate, Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzymsystems sind, können einen signifikanten Einfluss auf die Wirksamkeit und das Nebenwirkungsprofil von Diltiazem haben.
Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die Substrate von CYP450 3A4 sind, insbesondere Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion, benötigen möglicherweise eine Dosisanpassung, wenn sie gleichzeitig verabreichtes Diltiazem beginnen oder absetzen, um optimale therapeutische Blutspiegel zu erhalten.
Anästhetika
Die Depression der kardialen Kontraktilität, Leitfähigkeit und Automatik sowie die mit Anästhetika verbundene Gefäßerweiterung können durch Kalziumkanalblocker verstärkt werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Anästhetika und Kalziumblockern sollte eine sorgfältige Titration erfolgen.
Benzodiazepine
Studien zeigten, dass Diltiazem die AUC von Midazolam und Triazolam im Vergleich zu Placebo um das 3- bis 4-fache und die Cmax um das 2-fache erhöht. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und Triazolam erhöhte sich ebenfalls (um das 1,5- bis 2,5-fache) während der Koadministration mit Diltiazem. Diese pharmakokinetischen Effekte, die bei der gleichzeitigen Verabreichung von Diltiazem beobachtet wurden, können zu verstärkten klinischen Wirkungen (z. B.,
Betablocker
Kontrollierte und unkontrollierte Studien im Inland deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von CARDIZEM und Betablockern in der Regel gut vertragen wird.
Die verfügbaren Daten reichen jedoch nicht aus, um die Auswirkungen einer gleichzeitigen Behandlung vorherzusagen, insbesondere bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion oder kardialen Erregungsleitungsanomalien.
Die gleichzeitige Verabreichung von CARDIZEM (Diltiazemhydrochlorid) mit Propranolol bei fünf gesunden Probanden führte zu erhöhten Propranolol-Spiegeln bei allen Probanden, und die Bioverfügbarkeit von Propranolol war um etwa 50 % erhöht. In vitro scheint Propranolol von seinen Bindungsstellen durch Diltiazem verdrängt zu werden. Wenn eine Kombinationstherapie mit Propranolol eingeleitet oder abgesetzt wird, kann eine Anpassung der Propranololdosis erforderlich sein (siehe WARNHINWEISE).
Buspiron
Bei neun gesunden Probanden erhöhte Diltiazem im Vergleich zu Placebo die mittlere Buspiron-AUC signifikant um das 5,5-fache und die Cmax um das 4,1-fache. Die T½ und Tmax von Buspiron wurden durch Diltiazem nicht signifikant beeinflusst. Verstärkte Wirkungen und erhöhte Toxizität von Buspiron sind bei gleichzeitiger Gabe mit Diltiazem möglich. Eine nachträgliche Dosisanpassung kann während der gleichzeitigen Verabreichung notwendig sein und sollte auf der Grundlage einer klinischen Beurteilung erfolgen.
Carbamazepin
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Diltiazem mit Carbamazepin wurde über erhöhte Serumspiegel von Carbamazepin (40 % bis 72 % Anstieg) berichtet, was in einigen Fällen zu Toxizität führte.Patienten, die diese Arzneimittel gleichzeitig erhalten, sollten auf mögliche Wechselwirkungen überwacht werden.
Cimetidin
Eine Studie an sechs gesunden Probanden zeigte einen signifikanten Anstieg der Diltiazem-Plasmaspitzenwerte (58 %) und der Fläche unter der Kurve (53 %) nach einer 1-wöchigen Behandlung mit Cimetidin (1200 mg pro Tag) und einer Einzeldosis Diltiazem 60 mg. Ranitidin führte zu kleineren, nicht signifikanten Anstiegen. Die Wirkung könnte durch die bekannte Hemmung von Cimetidin des hepatischen CytochromP-450, dem Enzymsystem, das für den First-Pass-Metabolismus von Diltiazem verantwortlich ist, vermittelt werden. Patienten, die derzeit eine Diltiazem-Therapie erhalten, sollten bei Einleitung und Absetzen der Therapie mit Cimetidin sorgfältig auf eine Veränderung der pharmakologischen Wirkung überwacht werden. Eine Anpassung der Diltiazem-Dosis kann erforderlich sein.
Clonidin
Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Clonidin mit Diltiazem wurde über eine Sinusbradykardie berichtet, die zu einem Krankenhausaufenthalt und dem Einsetzen eines Herzschrittmachers führte. Überwachen Sie die Herzfrequenz bei Patienten, die gleichzeitig Diltiazem und Clonidin erhalten.
Cyclosporin
Eine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Diltiazem und Cyclosporin wurde in Studien mit nieren- und kardiaktransplantierten Patienten beobachtet. Bei Nieren- und Herztransplantat-Empfängern war eine Reduktion der Cyclosporin-Trogdosis im Bereich von 15 % bis 48 % erforderlich, um ähnliche Konzentrationen wie vor der Zugabe von Diltiazem zu erreichen. Wenn diese Wirkstoffe gleichzeitig verabreicht werden, sollte die Cyclosporin-Konzentration überwacht werden, insbesondere wenn die Diltiazem-Therapie eingeleitet, angepasst oder abgesetzt wird. Die Wirkung von Cyclosporin auf die Diltiazem-Plasmakonzentrationen wurde nicht untersucht.
Digoxin
Die gleichzeitige Verabreichung von CARDIZEM mit Digoxin bei 24 gesunden männlichen Probanden erhöhte die Digoxin-Plasmakonzentrationen um ca. 20 %.Ein anderer Untersucher fand keine Erhöhung der Digoxin-Konzentrationen bei 12 Patienten mit koronarer Herzerkrankung. Da es widersprüchliche Ergebnisse bezüglich der Auswirkung von Digoxinspiegeln gibt, wird empfohlen, die Digoxinspiegel bei Einleitung, Anpassung und Absetzen der CARDIZEM-Therapie zu überwachen, um eine mögliche Über- oder Unterdigitalisierung zu vermeiden (siehe WARNHINWEISE).
Chinidin
Diltiazem erhöht die AUC (0→infin;) von Chinidin signifikant um 51 %, die T½ um 36 % und senkt dessen CLoral um 33 %. Eine Überwachung auf Nebenwirkungen von Chinidin kann erforderlich sein und die Dosis sollte entsprechend angepasst werden.
Rifampin
Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampin mit Diltiazem senkte die Diltiazem-Plasmakonzentrationen auf nicht nachweisbare Werte. Die gleichzeitige Verabreichung von Diltiazem mit Rifampin oder anderen bekannten CYP3A4-Induktoren sollte nach Möglichkeit vermieden und eine alternative Therapie in Betracht gezogen werden.
Statine
Diltiazem ist ein Inhibitor von CYP3A4 und erhöht nachweislich die AUC einiger Statine signifikant. Das Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse mit Statinen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem erhöht sein. Wenn möglich, sollte ein nicht-CYP3A4-metabolisiertes Statin zusammen mit Diltiazem verwendet werden; andernfalls sollte eine Dosisanpassung sowohl für Diltiazem als auch für das Statin in Betracht gezogen werden, zusammen mit einer engmaschigen Überwachung auf Anzeichen und Symptome von Statin-bezogenen unerwünschten Ereignissen.
In einer Cross-Over-Studie an gesunden Probanden (N=10) führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg Simvastatin am Ende einer 14-tägigen Kur mit 120 mg Diltiazem SR BID zu einem 5-fachen Anstieg der mittleren Simvastatin-AUC im Vergleich zu Simvastatin allein. Probanden mit erhöhter durchschnittlicher Diltiazem-Exposition zeigten einen größeren Anstieg der Imvastatin-Exposition. Computergestützte Simulationen zeigten, dass bei einer täglichen Dosis von 480 mg Diltiazem ein 8- bis 9-facher mittlerer Anstieg der Simvastatin-AUC erwartet werden kann. Wenn eine gleichzeitige Verabreichung von Simvastatin und Diltiazem erforderlich ist, sollten die Tagesdosen von Simvastatin auf 10 mg und von Diltiazem auf 240 mg begrenzt werden.
In einer randomisierten, offenen 4-Wege-Crossover-Studie mit zehn Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Diltiazem (120 mg Diltiazem SR über 2 Wochen) mit einer Einzeldosis von 20 mg Lovastatin zu einem 3- bis 4-fachen Anstieg der mittleren AUC und Cmax von Lovastatin im Vergleich zu Lovastatin allein. In der gleichen Studie gab es keine signifikante Veränderung der AUC und Cmax von Pravastatin in einer Einzeldosis von 20 mg während der gleichzeitigen Gabe von Diltiazem. Die Diltiazem-Plasmaspiegel wurden durch Lovastatin oder Pravastatin nicht signifikant beeinflusst.