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Nukleosid-Analoga bilden eine Klasse von Medikamenten mit großer Aktivität gegen indolente lymphatische Malignome, einschließlich CLL. Zu dieser Wirkstoffklasse gehören Fludarabin, Cladribin und Pentostatin. Fludarabin ist das am umfassendsten untersuchte dieser Nukleosidanaloga und ist derzeit die am häufigsten eingesetzte Erstlinientherapie bei CLL.

Es ist zu beachten, dass viele klinische Studien bei CLL eine jüngere Population repräsentieren, die aggressive Chemotherapieschemata tolerieren kann und beeindruckende Ergebnisse zeigt.

Verschiedene Kombinationsschemata haben in mehreren randomisierten Studien verbesserte Ansprechraten gezeigt, aber auch keinen Überlebensvorteil gezeigt. Zu den gängigen Kombinationsschemata gehören die folgenden:

• Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR)
• Pentostatin, Cyclophosphamid, und Rituximab (PCR)
• Fludarabin, Cyclophosphamid und Mitoxantron (FCM)
• Cyclophosphamid, Vincristin, und Prednison (CVP)
• Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (CHOP)

Eine Studie von Robak et al. zeigte, dass Cladribin oder Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid bei zuvor unbehandelter progressiver CLL gleichermaßen wirksam sind. Die Autoren schlussfolgerten, dass Cladribin oder Fludarabin und Cyclophosphamid sichere Erstlinientherapien für die progressive CLL sind; allerdings haben beide Kombinationen eine unbefriedigende Aktivität bei Patienten mit 17p13 (TP53-Gen)-Deletion.

Eine Bendamustin/Rituximab-Kombination hat neues Interesse gefunden. In einer deutschen Phase-II-Studie mit 72 vorbehandelten Patienten lag die Gesamtansprechrate bei 59 % und das progressionsfreie Überleben (PFS) bei fast 15 Monaten.

Der aktuelle Fokus bei der CLL liegt auf zielgerichteten Therapien in verschiedenen Kombinationen. Diese haben sich bereits gegenüber der Chemoimmuntherapie als überlegen erwiesen. Derzeit ist die Chemoimmuntherapie jungen fitten Patienten mit günstigen CLL-Merkmalen vorbehalten, die weniger als 10 % aller CLL-Fälle ausmachen. Angesichts des Risikos von Sekundärmalignomen (z. B. myelodysplastische Syndrome, akute myeloische Leukämie) könnten jedoch auch diese Patienten eine zielgerichtete Therapie bevorzugen.

Bendamustin

Eine Phase-III-Studie, in der Bendamustin mit Chlorambucil bei therapienaiven Patienten verglichen wurde, die nicht als Kandidaten für aggressivere Therapien, wie z.B. FCR, galten, zeigte keine Verbesserung des Gesamtüberlebens, aber das komplette Ansprechen war mit Bendamustin höher als mit Chlorambucil (21% vs. 10%) und das PFS war länger (21 Monate vs. 9 Monate). Der Einsatz von Bendamustin beeinträchtigte die Lebensqualität nicht.

Alemtuzumab

Alemtuzumab ist ein gegen CD52 gerichteter monoklonaler Antikörper, der für die Behandlung der CLL sowohl als Erstlinientherapie als auch für die Salvage-Therapie bei Patienten mit Fludarabin-refraktärer Erkrankung zugelassen ist. Alemtuzumab hat sich bei der Behandlung von CLL mit p53-Mutationen als wirksam erwiesen. Dies steht im Gegensatz zu Rituximab, das bei der p53-Mutation-tragenden CLL nicht wirksam ist. Obwohl Alemtuzumab sehr effektiv bei der Beseitigung der Erkrankung im Knochenmark ist, hat es nur eine begrenzte Wirksamkeit bei der Beseitigung von ausgedehnten Lymphknoten gezeigt.

Alemtuzumab scheint eine Rolle in der Konsolidierungstherapie zur Beseitigung der minimalen Resterkrankung zu spielen. In einer Studie hatten 38 % der Patienten, die nach einer Induktionschemotherapie mit Alemtuzumab konsolidiert wurden, eine molekulare Krankheitsremission. Bemerkenswert ist, dass drei Patienten in dieser Studie ein Epstein-Barr-Virus-positives großzelliges B-Zell-Lymphom entwickelten; zwei dieser Lymphome bildeten sich spontan zurück und der dritte sprach auf Cidofovir und Immunglobulin an.

Zwei Phase-II-Studien haben die aggressive Behandlung mit CFAR (FCR und Alemtuzumab) bei Hochrisiko-CLL als Frontline- und Salvage-Therapie untersucht. Obwohl das mediane PFS 38 Monate betrug und das mediane Gesamtüberleben in der Frontline-Studie nicht erreicht wurde, könnte die Therapie als Regime zur Erzielung eines kompletten Ansprechens in der 17p-Deletions-CLL-Population vor einer allogenen Stammzelltransplantation bei ausgewählten Patienten mit exzellentem Leistungsstatus von Interesse sein.

Bei vorbehandelten Patienten zeigte die Zugabe von Alemtuzumab zu FCR als Salvage-Therapie und im Vergleich zu FCR keine Verbesserung des PFS oder des Gesamtüberlebens. Schwerwiegende Infektionen traten bei 74% der Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt während oder nach der Behandlung auf. Die Deutsche CLL-Studiengruppe hat eine Phase-III-Studie mit Alemtuzumab-Konsolidierung aufgrund schwerer Infektionen im Alemtuzumab-Arm vorzeitig beendet; dies wurde jedoch in anderen Studien bisher nicht beobachtet.

Eine antivirale Prophylaxe und prophylaktische Antibiotika für Pneumocystis jiroveci werden für Patienten, die Alemtuzumab erhalten, während und für 2-4 Monate nach der Behandlung oder bis die CD4-Zahl 250 ×109 Zellen überschreitet, empfohlen. Die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) auf Cytomegalovirus (CMV) wird ebenfalls zur Überwachung auf CMV-Reaktivierung empfohlen. Wenn CMV nachgewiesen wird, sollte Alemtuzumab abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden, bis CMV nicht mehr nachweisbar ist.

Eine Cochrane Database Review aus dem Jahr 2012, die fünf randomisierte kontrollierte Studien (845 Patienten) umfasste, konnte keine Verbesserung des Überlebens oder des PFS zeigen, wenn Alemtuzumab mit Rituximab (2 Studien) verglichen wurde. Das PFS (aber nicht das Gesamtüberleben) wurde verbessert, wenn Alemtuzumab mit Chlorambucil verglichen wurde, allerdings um den Preis einer erhöhten Anzahl von CMV-Infektionen in der Alemtuzumab-Gruppe (1 Studie). In zwei weiteren untersuchten Studien war Alemtuzumab im Hinblick auf das Gesamtüberleben der Nicht-Therapie überlegen, aber eine der beiden Studien musste aufgrund schwerer Infektionen in der Alemtuzumab-Gruppe vorzeitig beendet werden. Wir empfehlen Alemtuzumab daher weiterhin nur für Patienten mit p53-Mutation (p17) und solche, bei denen ein Fludarabin-basiertes Schema versagt hat, und nicht als Erstlinientherapie aufgrund seiner Toxizität.

Monoklonale Antikörper

Die folgenden monoklonalen Antikörper sind für den Einsatz bei CLL zugelassen:

• Ofatumumab
• Obinutuzumab
• Duvelisib

Andere monoklonale Antikörper, die sich in der Entwicklung befinden und bei CLL untersucht werden, sind hLL1, Epratuzumab und Lumiliximab. Trotz vielversprechender Ergebnisse in einer Phase-I/II-Studie wurde eine Phase-III-Studie zum Vergleich von FCR mit und ohne Lumiliximab bei Patienten mit rezidivierter CLL vorzeitig abgebrochen, als eine Zwischenanalyse keine ausreichende Wirksamkeit der Kombination von Lumiliximab mit FCR zeigte.

Ofatumumab

Ofatumumab (Arzerra), ein monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, wurde 2010 von der US Food and Drug Administration (FDA) für CLL zugelassen, die refraktär gegenüber Fludarabin und Alemtuzumab ist. Ofatumumab ist auch in Kombination mit Chlorambucil für unbehandelte Patienten mit CLL zugelassen, bei denen eine Fludarabin-basierte Therapie nicht geeignet ist.

Die Zulassung basierte auf den Ergebnissen einer multizentrischen, randomisierten, offenen Studie mit 447 Patienten, die für eine Fludarabin-basierte Therapie nicht in Frage kamen. Das mediane PFS betrug 22,4 Monate bei kombinierter Behandlung mit Ofatumumab und Chlorambucil gegenüber 13,1 Monaten bei Chlorambucil-Monotherapie (P< 0,001). Im Januar 2016 wurde die Indikation von Ofatumumab um die erweiterte Behandlung als Monotherapie für Patienten erweitert, die nach mindestens zwei Therapielinien bei rezidivierender oder progredienter CLL ein komplettes oder partielles Ansprechen zeigen.

Im August 2016 wurde die Indikation von Ofatumumab um die Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid bei rezidivierter CLL erweitert. Die Zulassung basierte auf der internationalen Studie COMPLEMENT 2 (N = 365) bei Patienten mit rezidivierter CLL. Das PFS mit Ofatumumab plus Fludarabin und Cyclophosphamid (OFC) betrug 28,9 Monate im Vergleich zu 18,8 Monaten mit Fludarabin und Cyclophosphamid (FC) allein (P=0,0032). Die Zugabe von Ofatumumab wurde als gut verträglich beschrieben. Das mediane Gesamtüberleben betrug 56,4 Monate im OFC-Arm vs. 45,8 Monate im FC-Arm (P=0,1410).

Obinutuzumab

Obinutuzumab (Gazyva) ist ein weiterer CD20-gerichteter zytolytischer monoklonaler Antikörper. Er wurde 2013 von der FDA für zuvor unbehandelte CLL in Kombination mit Chlorambucil zugelassen. Obinutuzumab ist das erste Medikament mit einer Breakthrough Therapy Designation, das von der FDA zugelassen wurde. Diese Bezeichnung bedeutet, dass Obinutuzumab das Potenzial hat, eine wesentliche Verbesserung gegenüber den verfügbaren Therapien für Patienten mit schweren oder lebensbedrohlichen Erkrankungen zu bieten.

Die Zulassung von Obinutuzumab basierte auf einer zulassungsrelevanten Phase-III-Studie mit 356 Patienten (Durchschnittsalter 73 Jahre) mit zuvor unbehandelter CLL, in der das mediane Überleben (PFS) bei Patienten, die Obinutuzumab in Kombination mit Chlorambucil erhielten, signifikant besser war als bei Patienten, die nur mit Chlorambucil behandelt wurden (23 vs. 11,1 Monate; P< 0,0001). Diese Ergebnisse beendeten effektiv die Anwendung von Chlorambucil als Monotherapie.

Duvelisib

Duvelisib (Copiktra) wurde 2018 für rezidivierte oder refraktäre CLL oder kleine lymphatische Lymphome (SLL) bei Patienten zugelassen, die mindestens 2 Vortherapien erhalten hatten. Die Zulassung basierte zum Teil auf der klinischen Phase-III-Studie DUO (n=319), in der Duvelisib das Risiko einer Krankheitsprogression oder des Todes um 48 % im Vergleich zu Ofatumumab reduzierte und mehr Patienten auf Duvelisib als auf Ofatumumab ansprachen (73,8 % vs. 45,3 %; P < 0,0001 sowohl für CLL als auch für SLL). Das mediane PFS war bei den mit Duvelisib Behandelten länger (13,3 vs. 9,9 Monate; p < 0,0001), auch bei Patienten mit der del(17p)-Mutation (12,7 vs. 9,0 Monate; p = 0,0011). Das Gesamtüberleben (OS) war zwischen den beiden Behandlungskohorten ähnlich (P = 0,48).

Kombinationstherapie mit monoklonalen Antikörpern

Studien haben die Kombination von monoklonalen Antikörpern mit Chemotherapeutika untersucht. Rituximab als Einzelwirkstoff hat nur partielle Reaktionen von kurzer Dauer hervorgerufen, aber es wurde ausgiebig in Kombination mit Chemotherapeutika (z.B. Fludarabin) eingesetzt. Patienten mit Trisomie 12q exprimieren möglicherweise mehr CD20 und machen damit die Tumorzellen anfälliger für Biologika gegen CD20.

Fludarabin hat gezeigt, dass es CD55 und CD59 herunterreguliert; dies sind Proteine, die an der Komplementresistenz beteiligt sind, und ihr Verlust verstärkt die Wirkung von Rituximab. In klinischen Studien hat sich gezeigt, dass Fludarabin in Kombination mit Rituximab höhere klinische Remissionsraten aufweist als Fludarabin allein. In einer prospektiven, einarmigen Studie mit Patienten, die initial mit Fludarabin und Rituximab behandelt wurden, betrug das mediane Gesamtüberleben 85 Monate. Nach 5 Jahren waren 71 % der Patienten noch am Leben und 27 % blieben frei von Krankheit.

Die Kombination von Fludarabin und Cyclophosphamid mit Rituximab (FCR) hat gezeigt, dass die klinischen Ansprechraten besser sind als die von Fludarabin oder Fludarabin und Cyclophosphamid (FC) in der Salvage-Therapie für Patienten mit zuvor behandelter CLL. Eine Studie von Robak et al. an 552 Patienten mit vorbehandelter CLL ergab nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25 Monaten ein medianes PFS von 30,6 Monaten mit FCR gegenüber 20,6 Monaten mit FC. Darüber hinaus zeigten die Patienten, die FCR erhielten, ein signifikant besseres ereignisfreies Überleben, eine höhere Ansprechrate, eine höhere Rate an komplettem Ansprechen, eine längere Dauer des Ansprechens und eine längere Zeit bis zu einer neuen CLL-Behandlung oder zum Tod.

Eine Studie an therapienaiven Patienten mit CD20-positiver CLL ergab, dass 3 Jahre nach Randomisierung das PFS unter FCR bei 65 % gegenüber 45 % unter FC lag. Das Gesamtüberleben lag bei 87% bzw. 83%. Neutropenien der Grade 3 und 4 und Leukozytopenien traten unter FCR häufiger auf, andere Nebenwirkungen, einschließlich schwerer Infektionen, waren jedoch nicht erhöht.

Eine Phase-III-Studie bei Patienten mit vorbehandelter CLL ergab, dass Fludarabin plus Alemtuzumab (n=168) zu einem längeren PFS führte als Fludarabin allein (n=167; median 23,7 Monate versus 16,5 Monate, P=0-0003). Auch das Gesamtüberleben war mit der Kombination besser. Die Kombination aus Cyclophosphamid, Fludarabin, Alemtuzumab und Rituximab (CFAR) wird derzeit in klinischen Studien untersucht.

In einer Studie mit 781 therapienaiven CLL-Patienten erwies sich jedoch die Kombination Obinutuzumab/Chlorambucil als überlegen gegenüber Rituximab/Chlorambucil. Das mediane PFS betrug 27 Monate in der Obinutuzumab/Chlorambucil-Gruppe, verglichen mit 15 Monaten in der Rituximab/Chlorambucil-Gruppe; die Gesamtansprechrate lag bei 78% bzw. 65%. Am Ende der Behandlung betrug die minimale Resterkrankung (MRD) im Knochenmark 19,5 % bei den Patienten, die Obinutuzumab/Chlorambucil erhielten, gegenüber 2,6 % bei den Patienten, die Rituximab/Chlorambucil erhielten, und die MRD im Blut betrug 37,7 % bzw. 3,3 %.

Ibrutinib

Im Februar 2014 hat die FDA den Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor Ibrutinib für CLL-Patienten zugelassen, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten hatten. Die beschleunigte Zulassung basierte auf einer klinischen Studie mit 48 zuvor behandelten Teilnehmern. Im Durchschnitt wurde bei den Teilnehmern 6,7 Jahre vor der Studie eine CLL diagnostiziert und sie hatten vier vorangegangene Therapien erhalten. Alle Studienteilnehmer erhielten Ibrutinib 420 mg/Tag PO bis zu inakzeptabler Toxizität oder Fortschreiten der Erkrankung. Die Gesamtansprechrate betrug fast 58 %. Zum Zeitpunkt der Studie reichte die Dauer des Ansprechens von 5,6 bis 24,2 Monaten. Eine Verbesserung des Überlebens oder der krankheitsbezogenen Symptome wurde nicht festgestellt.

Im Jahr 2014 genehmigte die FDA eine erweiterte Indikation für Ibrutinib zur Behandlung von CLL-Patienten mit einer Deletion im Chromosom 17, die mit einem schlechten Ansprechen auf Standardbehandlungen assoziiert ist. Die Zulassung der erweiterten Indikation basierte auf einer Analyse einer Untergruppe von 127 CLL-Patienten mit 17p-Deletion aus der RESONATE-Studie, in der die mit Ibrutinib behandelten Patienten eine 75-prozentige Verringerung des Risikos einer Krankheitsprogression oder des Todes erfuhren.

Im Jahr 2016 erweiterte die FDA die Indikation für Ibrutinib auf therapienaive Patienten. Die Zulassung basierte auf der RESONATE-2-Studie (n=269), die Ibrutinib mit Chlorambucil bei therapienaiven Patienten mit CLL im Alter von 65 Jahren oder älter verglich. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,4 Monaten war das PFS mit Ibrutinib signifikant länger als mit Chlorambucil (Median, nicht erreicht vs. 18,9 Monate), wobei das Risiko einer Progression oder eines Todes unter Ibrutinib um 84 % niedriger war als unter Chlorambucil (P< 0,001). Ibrutinib verlängerte das Gesamtüberleben signifikant (geschätzte 98 % vs. 85 %) mit einem relativen Sterberisiko, das in der Ibrutinib-Gruppe um 84 % geringer war als in der Chlorambucil-Gruppe (P=0,001).

Allerdings erweist sich Bluthochdruck als eine extrem häufige Nebenwirkung bei Patienten, die Ibrutinib einnehmen. In einer Studie mit 562 konsekutiven Patienten, die bei B-Zell-Malignomen mit Ibrutinib behandelt wurden, fanden Dickerson et al. heraus, dass sich bei 71,6 % der Patienten ein neuer Bluthochdruck entwickelte, und dass sich ein bestehender Bluthochdruck bei weiteren 6,7 % der Patienten über einen Median von 30 Monaten verschlechterte. 17,7 % der neuen Bluthochdruckfälle waren hochgradig (Blutdruck > 160/100 mmHg). Eine neue oder verschlechterte Hypertonie war mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse verbunden (Hazard Ratio 2,17). Salem et al. berichteten, dass bei Patienten, die Ibrutinib einnehmen, schwere und gelegentlich tödliche kardiale Ereignisse auftreten können.

Resistenzen gegen Ibrutinib sind sehr selten. Wenn sie jedoch auftritt, ist sie häufig auf BTK-Mutationen an der Ibrutinib-Bindungsstelle zurückzuführen, die die Bindung von Ibrutinib stören, oder auf gain-of-function-Mutationen in PLGC2, die dazu führen, dass der Signalweg ohne BTK-Interaktion aktiviert wird. In einigen Fällen treten diese beiden Mutationen zusammen auf. Einige erste Studien deuten auch darauf hin, dass eine BTK-Inhibitor-Therapie zu einer klonalen Selektion und Expansion führen kann.

Acalabrutinib

Im Jahr 2019 hat die FDA den BTK-Inhibitor Acalbrutinib für die Behandlung von Erwachsenen mit CLL, aber auch für SLL zugelassen. Die Zulassung basierte auf zwei randomisierten kontrollierten Studien bei Patienten mit CL: ELEVATE-TN und ASCEND. In der Studie ELEVATE-TN, an der 535 Patienten mit zuvor unbehandelter CLL teilnahmen, war das PFS mit Acalabrutinib als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab signifikant länger als mit Obinutuzumab plus Chlorambucil. In der ASCEND-Studie, in die 310 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie eingeschlossen waren, war das PFS mit Acalabrutinib signifikant länger als mit Idelalisib oder Bendamustin plus einem Rituximab-Präparat.

Idelalisib

Im Jahr 2014 hat die FDA den oralen Kinase-Inhibitor Iidelalisib für die Behandlung von rezidivierter CLL, rezidiviertem follikulärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom und rezidivierter SLL zugelassen. Das Medikament wurde für die Indikation rezidivierte CLL in Kombination mit Rituximab zugelassen. Die Zulassung basierte auf einer placebokontrollierten Studie mit 220 Patienten, in der Patienten, die mit Idelalisib plus Rituximab behandelt wurden, ein signifikant längeres PFS (10,7 Monate) zeigten als diejenigen, die Placebo plus Rituximab erhielten (5,5 Monate).

Venetoclax

Venetoclax (Venclexta) wurde 2016 von der FDA für Patienten mit CLL mit 17p-Deletion, wie durch einen FDA-zugelassenen Test nachgewiesen, zugelassen, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben. Es ist ein selektiver Inhibitor des B-Zell-Lymphom-2 (Bcl-2)-Regulatorproteins, eines antiapoptotischen Proteins.

Die Zulassung basierte auf einer offenen, multizentrischen klinischen Studie mit 106 vorbehandelten Patienten mit CLL und 17p-Deletion, in der Venetoclax mit einem wöchentlichen Ramp-up-Schema beginnend mit 20 mg und ansteigend auf 50 mg, 100 mg, 200 mg und schließlich 400 mg einmal täglich begonnen wurde. Die Behandlung wurde mit 400 mg/Tag bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Die mediane Behandlungsdauer zum Zeitpunkt der Auswertung betrug 12,1 Monate (Bereich: 0 bis 21,5 Monate). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt, die Gesamtansprechrate (ORR), lag bei 80%. Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 0,8 Monate (Spanne: 0,1 bis 8,1 Monate). Die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 12 Monaten nicht erreicht. Die DOR reichte von 2,9 bis über 19 Monate.

Resistenz auf Venetoclax kann durch Richter-Transformation zu diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom oder Rezidiv der CLL auftreten. Die Richter-Transformation wurde mit BCL2-Mutationen in Verbindung gebracht, die die Bindung von Venetoclax an BCL2-Domänen verhindern; BTG1-Mutationen; Hochregulierung von Klonen, die einen gefalteten Kayotyp exprimieren; Mutationen in Cyclin-abhängigen Kinase-Genen; und die verstärkte Expression von BCL-XL und MCL1, die anti-apoptotisch sind.

Lenalidomid

Lenalidomid ist ein immunmodulatorisches Medikament, das derzeit für die Behandlung des Multiplen Myeloms und des myelodysplastischen Syndroms mit Deletion des Chromosoms 5q zugelassen ist. In Phase-II-Studien hat Lenalidomid bei CLL, die rezidiviert oder refraktär gegenüber früheren Behandlungen mit Fludarabin ist, Wirksamkeit gezeigt; bessere Ergebnisse wurden jedoch mit der Erstlinienanwendung von Lenalidomid berichtet. Auch Kombinationstherapien mit Lenalidomid plus Rituximab oder anderen Wirkstoffen sind untersucht worden.

Zielgerichtete Therapiekombinationen

Im Jahr 2019 hat die FDA die Kombination von Venetoclax und Obinutuzumab für den Einsatz bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL zugelassen. Die Kombination muss nur 1 Jahr lang eingenommen werden; im Gegensatz dazu müssen Standardtherapien länger oder sogar unbegrenzt fortgesetzt werden.

Eine Phase-II-Studie zur Kombination von Ibrutinib und Venetoclax bei 80 zuvor unbehandelten Hochrisikopatienten und älteren Patienten mit CLL ergab, dass nach 12 Zyklen 88 % der Patienten eine komplette Remission oder eine komplette Remission mit unvollständiger Erholung der Zählung und 61 % der Patienten eine Remission mit nicht nachweisbarer MRD hatten. Allerdings ist diese Kombination noch nicht für den klinischen Einsatz zugelassen und sollte auf klinische Studien beschränkt bleiben.

In einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie an 389 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL führte die Behandlung mit Venetoclax plus Rituximab zu einer 2-Jahres-Rate des progressionsfreien Überlebens von 84.9%, verglichen mit 36,3% bei Patienten, die mit Bendamustin plus Rituximab behandelt wurden (Hazard Ratio für Progression oder Tod, 0,17; 95% Konfidenzintervall , 0,11 bis 0,25; P< 0,001). Der Nutzen von Venetoclax-Rituximab blieb über alle klinischen und biologischen Untergruppen hinweg erhalten, einschließlich der Patienten mit und ohne Chromosom-17p-Deletion. In einer Nachbeobachtungsstudie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten blieben das PFS und das Gesamtüberleben unter Venetoclax-Rituximab überlegen, was die Machbarkeit dieses Therapieschemas mit fester Dosierung belegt.

Chimäre Antigenrezeptor (CAR) T-Zell-Therapie

Die CAR T-Zell-Therapie ist eine neuartige Behandlung, bei der die T-Zellen des Patienten über eine Blutprobe gewonnen und im Labor so umgewandelt werden, dass sie ein spezifisches Antigen (z.B. CD19) auf der Oberfläche von Krebszellen erkennen, die Krebszellen angreifen und sich in vivo vermehren. Die CAR-T-Zellen werden dann in großer Menge gezüchtet und dem Patienten infundiert.

Aufgrund der schwachen Ansprechraten und der kurzen Remissionszeiten hat sich die klinische Entwicklung mit dem Fokus auf die individuelle CAR-T-Zell-Monotherapie verlangsamt. Gauthier et al. berichteten jedoch über ermutigende Erfolge der CAR-T-Zell-Therapie in Kombination mit Ibrutinib bei 19 Patienten mit Ibrutinib-refraktärer CLL. In der Studie erreichten 61% der Patienten eine Knochenmarkremission mit nicht nachweisbarer MRD; in dieser Untergruppe lag die 1-Jahres-Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit bei 86% und die PFS-Wahrscheinlichkeit bei 59%. Die Behandlung war gut verträglich, mit geringem Schweregrad des Zytokin-Release-Syndroms.

Behandlung bei älteren Patienten

Obwohl die CLL bei älteren Menschen häufig vorkommt, wurden nur wenige Studien mit älteren Patienten durchgeführt, die in der Regel keine aggressiven Chemotherapien vertragen.

Während Chlorambucil in den USA in Vergessenheit geraten ist, wahrscheinlich vor allem wegen der niedrigen Kosten, wird es in Europa bei älteren, gebrechlichen Menschen, die den Großteil der echten CLL-Fälle ausmachen, immer noch als Erstlinienmedikament eingesetzt. In der CLL5-Studie, in der Fludarabin mit Chlorambucil verglichen wurde (medianes Alter 70 Jahre), gab es zwar eine signifikant höhere Ansprechrate mit Fludarabin, das PFS war jedoch ähnlich (19 vs. 18 Monate). Auch das Gesamtüberleben wurde nicht signifikant beeinflusst, obwohl es unter Fludarabin 46 Monate betrug, verglichen mit 64 Monaten unter Chlorambucil.

Prospektive und retrospektive Studien haben gezeigt, dass Chlorambucil plus Rituximab bei älteren Patienten mit CLL sicher und wirksam ist. In der retrospektiven GIMEMA-Studie zum Beispiel, in der diese Kombination als Front-Line-Therapie bei 102 älteren (≥65 Jahre) und/oder untauglichen Patienten mit CLL eingesetzt wurde, lagen die geschätzten Überlebensraten bei 86,1 % (95 % CI: 79,4-93,5) nach 48 Monaten und 81,2 % (95 % CI: 72,4-91,2) nach 60 Monaten.

Ibrutinib ist für die Erstlinienbehandlung bei älteren Patienten zugelassen. Die Zulassung basierte auf der RESONATE-2-Studie (n=269), die Ibrutinib mit Chlorambucil bei therapienaiven Patienten mit CLL im Alter von 65 Jahren oder älter verglich. Es wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS und der objektiven Ansprechrate mit Ibrutinib im Vergleich zu Chlorambucil beobachtet.