Beschreibung der vorgeschlagenen Studie A. Wissenschaftliche Grundlage: Alkoholmissbrauch und -abhängigkeit stellen ein Spektrum maladaptiver Verhaltensweisen mit enormen Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit dar, insbesondere für die US-amerikanische Veteranenpopulation. Depressive Symptome sind häufig komorbid mit Alkoholkonsumstörungen, aber trotz des häufigen Einsatzes von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) in der klinischen Praxis haben klinische Studien mit diesen Wirkstoffen bei Alkoholkonsumstörungen gemischte Ergebnisse hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf das Trinkverhalten erbracht.
Die Charakterisierung von alkoholabhängigen Probanden auf der Basis von demographischen Variablen, Schweregrad der Abhängigkeit und psychiatrischer Symptomatik hat ein unterschiedliches Ansprechen auf die Behandlung mit SSRIs bei verschiedenen Subtypen von Alkoholikern (weniger schwere „Typ A“ vs. schwerere „Typ B“-Alkoholabhängigkeit) ergeben. Typ-A-Alkoholiker zeigten in klinischen Studien mit SSRIs einen Trend zu vermindertem Trinkverhalten, während bei Typ-B-Alkoholikern ein Trend in die entgegengesetzte Richtung zu beobachten war. Die Literatur bietet keine Erklärung für diese Divergenz, und daher ist es nicht klar, wie diese Forschungsergebnisse klinisch angewendet werden können.
Da die intravenöse (iv) Citalopram-Infusion (40 mg) den hepatischen Metabolismus umgeht, erzeugt eine einzelne Infusion eine klinisch relevante Konzentration im menschlichen Gehirn, und die Gehirnkonzentration bleibt bis zu 4 Stunden nach der Infusion stabil und ist gut verträglich. Eine einmalige Infusion reduziert das striatale Dopaminrezeptor-Bindungspotenzial in einer Größenordnung, die mit der Wirkung einer chronischen oralen Citalopram-Behandlung vergleichbar ist, gemessen mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET). Das subjektive Erleben von Verlangen nach Alkohol bei alkoholabhängigen Personen wurde mittels PET mit einer verminderten Dopaminrezeptorverfügbarkeit im Striatum in Verbindung gebracht.
Bedeutung der Forschung: Alkoholmissbrauch und -abhängigkeit treten bei Veteranen häufiger auf als in der US-Gesamtbevölkerung, und das Vorhandensein von komorbiden depressiven Symptomen verstärkt die Gesundheitsrisiken für die betroffenen Veteranen. Zwar gibt es von der FDA zugelassene Medikamente zur Behandlung der Alkoholabhängigkeit, doch ist ihre Gesamtwirksamkeit im Vergleich zu den verfügbaren psychosozialen Behandlungen gering. In Anbetracht der Tatsache, dass SSRIs häufig in Veteranenpopulationen mit depressiven Symptomen und Alkoholkonsumstörungen eingesetzt werden, besteht die Gewissheit, dass viele Veteranen mit Alkoholabhängigkeit vom Typ B eine pharmakologische Intervention erhalten, die ihr Trinkverhalten verschlimmern und dadurch die Morbidität erhöhen kann. Ein besseres Verständnis der klinischen Variablen auf Patientenebene, die ein schlechtes Ansprechen auf die Behandlung mit SSRIs bewirken können, würde den Klinikern bessere Werkzeuge an die Hand geben, um diejenigen alkoholabhängigen Veteranen zu unterscheiden, denen es wahrscheinlich schlechter geht, und um zu verhindern, dass das, was als nützliche medizinische Intervention gedacht war, den klinischen Verlauf eines Veteranen verschlimmert. Diese Forschung ist wegen des hohen Anteils alkoholabhängiger Veteranen gut für die Veteranenpopulation geeignet.
C. Programmziele: Der Kandidat hat einen starken Hintergrund in der klinischen Suchtpsychiatrie, und er möchte mit dem vorgeschlagenen Trainingsprogramm zwei Ziele erreichen: 1) ein Experte auf dem Gebiet der menschlichen Alkoholsuchtforschung zu werden und 2) Techniken der PET-Forschung zu erlernen. Das Arbeitsumfeld des Kandidaten im West Los Angeles Veterans Administration Medical Center (WLAVA) bietet in Zusammenarbeit mit Kollegen der UCLA eine ideale Infrastruktur für diese Ausbildung. Er wird von renommierten Experten auf diesen Gebieten, Dr. Arthur Brody und Edythe London, als Mentor betreut. Die Mentoren haben mehrere NIH- und VA-geförderte laufende Studien in der Alkohol- und anderen Suchterkrankungsforschung mit starker Anbindung an die VA-PET-Forschungsinfrastruktur. Als Teil der Ausbildung wird der Kandidat mehrere Kurse und Workshops an der UCLA zu grundlegenden Neuroimaging-Themen mit Relevanz für PET (Statistik, Neuroimaging, Neuroanatomie) sowie Kurse zu den neurobiologischen Grundlagen der Sucht besuchen. Er wird auch an jährlichen Konferenzen im Bereich Alkoholabhängigkeit (Jahrestagung der Research Society on Alcoholism) und Neuroimaging (z. B. Jahrestagung der Society for Nuclear Medicine) teilnehmen und sich regelmäßig mit Mentoren treffen. Der Nominierte plant, gegen Ende der Stipendienlaufzeit einen NIH R01 und/oder VA Merit Review Grant einzureichen. Langfristig plant er eine unabhängige Forschungskarriere, in der er neuropharmakologische Ansätze zur Behandlung und zum Verständnis von Substanzkonsumstörungen untersucht, wobei er sich hauptsächlich auf Alkohol konzentriert.
D. Projektdesign und Methoden: In diesem Projekt wird vorgeschlagen, 20 Personen in jeder der drei Gruppen (Alkoholabhängigkeit Typ A, Alkoholabhängigkeit Typ B und gesunde Kontrollpersonen) für eine doppelblinde, placebokontrollierte, ambulante Studie mit iv-Citalopram (40 mg und Kochsalzlösung, in gegensätzlicher Reihenfolge) und Fallypride-PET-Scanning zu untersuchen. Die Teilnehmer sollten in guter körperlicher Verfassung sein, keine komplizierten Alkoholentzugssymptome in der Vorgeschichte haben (z. B. Krampfanfälle, Delirium tremens), 21-55 Jahre alt sein und keine psychoaktiven Medikamente einnehmen. Die Typologie unter den alkoholabhängigen Probanden wird nach Kampman et al. (2007) beurteilt. Die Ziele des Projekts sind: 1) festzustellen, ob iv-Citalopram (40 mg) im Vergleich zu einer verblindeten iv-Kontrollinfusion mit Kochsalzlösung die Maße des Verlangens nach Alkohol beeinflusst; 2) die Veränderung der striatalen Dopaminrezeptor-D2/3-Rezeptor-Verfügbarkeit (gemessen als Bindungspotenzial für den Radiotracer) mit iv-Citalopram (40 mg) im Vergleich zu iv-Kochsalzlösung durch Fallypride-PET-Scanning zu bestimmen; und 3) um zu beurteilen, ob Veränderungen der striatalen D2/3-Rezeptor-Verfügbarkeit mit iv-Citalopram (40 mg, im Vergleich zur iv-Kochsalzlösung als Kontrolle) mit Messungen des Verlangens nach Alkohol bei den Probanden zusammenhängen.
E. Beschreibung der Intervention(en)/Behandlung(en): Durch Internetwerbung werden interessierte Teilnehmer eingeladen, eine Telefonnummer für ein anonymes Telefonscreening anzurufen, und Personen, die das Telefonscreening bestehen, werden zu einem Screeningbesuch in die WLAVA eingeladen. Potenzielle Probanden müssen die Kriterien für eine Alkoholabhängigkeit erfüllen (über SCID; mit Ausnahme der Kontrollpersonen), dürfen derzeit keine psychotropen Medikamente einnehmen, müssen sich in einem guten körperlichen Gesundheitszustand befinden (gemäß klinischer Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie Laboruntersuchung) und dürfen derzeit nicht von anderen Substanzen abhängig sein (SCID; mit Ausnahme von Nikotin). Nach dem Screening werden qualifizierte Teilnehmer zu einer strukturellen Magnetresonanztomographie (sMRI) für die PET-Scan-Registrierung und zu zwei eintägigen experimentellen Sitzungen in der WLAVA eingeladen, in denen sie sich Infusionen mit iv-Citalopram (40 mg und Kochsalzlösung, doppelt verblindet) unterziehen; zwischen den Infusionstagen wird mindestens eine Woche liegen, damit die Teilnehmer zwischen den Sitzungen zu ihren Ausgangsfunktionen zurückkehren können. Nach jeder Infusion durchlaufen die Teilnehmer ~30 Minuten lang papier- und computergestützte Fragebögen zur Bewertung der Stimmung und anderer psychiatrischer Symptome sowie ~15 Minuten lang die Bewertung des Ausgangszustands und des durch einen Reiz ausgelösten Verlangens nach Alkohol. Anschließend werden die Teilnehmer einem Fallyprid-PET-Scan (~2h) unterzogen, um die Verfügbarkeit von D2/3-Rezeptoren im Striatum zu beurteilen. Nach Abschluss beider Infusionen und PET-Scans werden die Teilnehmer aus der Studie entlassen. Die Teilnehmer werden für ihre Teilnahme gemäß den VA-Forschungsrichtlinien entschädigt.