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CLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkungsmechanismus

COREG ist ein racemisches Gemisch, bei dem die unselektive β-Adrenorezeptorblocker-Aktivität im S(-)-Enantiomer und die α1-adrenerge Blocker-Aktivität in beiden R(+)- und S(-)-Enantiomeren in gleicher Potenz vorhanden ist. COREG hat keine intrinsische sympathomimetische Aktivität.

Pharmakodynamik

Herzinsuffizienz

Die Grundlage für die vorteilhaften Effekte von COREG bei Herzinsuffizienz ist nicht bekannt.

Zwei placebokontrollierte Studien verglichen die akuten hämodynamischen Effekte von COREG mit den Ausgangsmessungen bei 59 und 49 Probanden mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II-IV, die Diuretika, ACE-Hemmer und Digitalis erhielten. Es kam zu signifikanten Reduktionen des systemischen Blutdrucks, des pulmonalen Arteriendrucks, des pulmonalen Kapillar-Wedge-Drucks und der Herzfrequenz. Die anfänglichen Effekte auf das Herzzeitvolumen, den Schlagvolumenindex und den systemischen Gefäßwiderstand waren gering und variabel.

In diesen Studien wurden die hämodynamischen Effekte nach 12 bis 14 Wochen erneut gemessen. COREG reduzierte signifikant den systemischen Blutdruck, den Druck in der Lungenarterie, den Druck im rechten Vorhof, den systemischen Gefäßwiderstand und die Herzfrequenz, während der Schlagvolumenindex erhöht wurde.

Unter 839 Probanden mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II-III, die in 4 US-amerikanischen placebokontrollierten Studien 26 bis 52 Wochen lang behandelt wurden, war der Schlagvolumenindex erhöht.Bei einer Zieldosis von 25 bis 50 mg zweimal täglich stieg die durchschnittliche linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF), gemessen mittels Radionuklidventrikulographie, bei den Probanden, die COREG erhielten, um 9 EF-Einheiten (%) und bei den Probanden unter Placebo um 2 EF-Einheiten. Die Auswirkungen von Carvedilol auf die Ejektionsfraktion waren dosisabhängig. Dosen von 6,25 mg zweimal täglich, 12,5 mg zweimal täglich und 25 mg zweimal täglich waren mit placebokorrigierten Erhöhungen der Ejektionsfraktion um 5 EF-Einheiten, 6 EF-Einheiten bzw. 8 EF-Einheiten verbunden; jeder dieser Effekte war nominell statistisch signifikant.

Linksventrikuläre Dysfunktion nach Myokardinfarkt

Die Grundlage für die günstigen Effekte von COREG bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt ist nicht belegt.

Bluthochdruck

Der Mechanismus, durch den die β-Blockade eine blutdrucksenkende Wirkung hervorruft, ist nicht bekannt.

Die β-Adrenorezeptoren blockierende Wirkung wurde in Tier- und Humanstudien nachgewiesen, die zeigten, dass Carvedilol (1) das Herzzeitvolumen bei normalen Probanden reduziert, (2) die Belastungs- und/oder Isoproterenol-induzierte Tachykardie reduziert und (3) die reflexartige orthostatische Tachykardie verringert. Eine signifikante β-Adrenorezeptorenblockade wird in der Regel innerhalb von 1 Stunde nach der Verabreichung des Medikaments beobachtet.

α1-Adrenorezeptorenblockierende Aktivität wurde in Studien am Menschen und im Tierversuch nachgewiesen, die zeigen, dass Carvedilol (1) die pressorischen Effekte von Phenylephrin abschwächt, (2) eine Vasodilatation verursacht und (3) den peripheren Gefäßwiderstand reduziert. Diese Effekte tragen zur Senkung des Blutdrucks bei und treten in der Regel innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung des Medikaments auf.

Aufgrund der α1-Rezeptorenblocker-Aktivität von Carvedilol wird der Blutdruck im Stehen stärker gesenkt als in der Rückenlage, und es können Symptome einer posturalen Hypotonie (1,8 %), einschließlich seltener Fälle von Synkopen, auftreten. Wenn nach oraler Verabreichung eine posturale Hypotonie auftrat, war sie vorübergehend und ist selten, wenn COREG in der empfohlenen Anfangsdosis mit dem Essen verabreicht wird und die Titrationsschritte genau befolgt werden.

Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion verringerten therapeutische Dosen von COREG den renalen Gefäßwiderstand ohne Veränderung der glomerulären Filtrationsrate oder des renalen Plasmaflusses. Die Veränderungen in der Ausscheidung von Natrium, Kalium, Harnsäure und Phosphor bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion waren nach COREG und Placebo ähnlich.

COREG hat wenig Einfluss auf die Plasmakatecholamine, das Plasma-Aldosteron oder die Elektrolytwerte, aber es reduziert die Plasma-Renin-Aktivität signifikant, wenn es über mindestens 4 Wochen gegeben wird.

Pharmakokinetik

COREG wird nach oraler Verabreichung schnell und weitgehend resorbiert, wobei die absolute Bioverfügbarkeit aufgrund eines signifikanten First-Pass-Metabolismus bei etwa 25 bis 35 % liegt. Nach oraler Verabreichung liegt die scheinbare mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Carvedilol im Allgemeinen zwischen 7 und 10 Stunden. Die erreichten Plasmakonzentrationen sind proportional zu der oral verabreichten Dosis. Bei Verabreichung mit der Nahrung ist die Absorptionsrate verlangsamt, was sich in einer Verzögerung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmaspiegel zeigt, ohne dass ein signifikanter Unterschied im Ausmaß der Bioverfügbarkeit besteht. Die Einnahme von COREG mit Nahrung sollte das Risiko einer orthostatischen Hypotonie minimieren.

Carvedilol wird extensiv metabolisiert. Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Carvedilol an gesunde Probanden machte Carvedilol nur etwa 7 % der gesamten Radioaktivität im Plasma aus, gemessen an der Fläche unter der Kurve (AUC). Weniger als 2 % der Dosis wurden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Carvedilol wird hauptsächlich durch Oxidation des aromatischen Rings und Glucuronidierung metabolisiert.

Die oxidativen Metaboliten werden durch Konjugation über Glucuronidierung und Sulfatierung weiter verstoffwechselt. Die Metaboliten von Carvedilol werden hauptsächlich über die Galle in die Fäzes ausgeschieden. Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboliten mit β-Rezeptoren blockierender Aktivität. Basierend auf präklinischen Studien ist der 4′-Hydroxyphenyl-Metabolit in Bezug auf die β-Blockade etwa 13-mal potenter als Carvedilol.

Im Vergleich zu Carvedilol zeigen die 3 aktiven Metaboliten eine schwache vasodilatierende Aktivität. Die Plasmakonzentrationen der aktiven Metaboliten liegen etwa bei einem Zehntel der für Carvedilol beobachteten Werte und weisen eine ähnliche Pharmakokinetik wie der Ausgangsstoff auf.

Carvedilol unterliegt einem stereoselektiven First-Pass-Metabolismus, wobei die Plasmaspiegel von R(+)-Carvedilol nach oraler Verabreichung bei gesunden Probanden etwa 2- bis 3-mal höher sind als die von S(-)-Carvedilol. Die mittlere scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit für R(+)-Carvedilol liegt zwischen 5 und 9 Stunden, verglichen mit 7 bis 11 Stunden für das S(-)-Enantiomer.

Die primären P450-Enzyme, die für den Metabolismus von R(+)- und S(-)-Carvedilol in menschlichen Lebermikrosomen verantwortlich sind, sind CYP2D6 und CYP2C9 und in geringerem Ausmaß CYP3A4, 2C19, 1A2 und 2E1. Es wird angenommen, dass CYP2D6 das wichtigste Enzym bei der 4′- und 5′-Hydroxylierung von Carvedilol ist, mit einem möglichen Beitrag von 3A4. Es wird angenommen, dass CYP2C9 die Hauptrolle bei der O-Methylierung von S(-)-Carvedilol spielt.

Carvedilol unterliegt den Auswirkungen genetischer Polymorphismen, wobei schlechte Metabolisierer von Debrisochin (ein Marker für Cytochrom P450 2D6) im Vergleich zu extensiven Metabolisierern 2- bis 3-fach höhere Plasmakonzentrationen von R(+)-Carvedilol aufweisen. Im Gegensatz dazu sind die Plasmakonzentrationen von S(-)-Carvedilol bei schlechten Metabolisierern nur um etwa 20 bis 25 % erhöht, was darauf hindeutet, dass dieses Enantiomer in geringerem Maße durch Cytochrom P450 2D6 metabolisiert wird als R(+)-Carvedilol. Die Pharmakokinetik von Carvedilol scheint sich bei schlechten Metabolisierern von S-Mephenytoin (Patienten mit einem Mangel an Cytochrom P450 2C19) nicht zu unterscheiden.

Carvedilol ist zu mehr als 98 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Die Plasma-Protein-Bindung ist über den therapeutischen Bereich unabhängig von der Konzentration. Carvedilol ist eine basische, lipophile Verbindung mit einem Steady-State-Verteilungsvolumen von ca. 115 l, was auf eine beträchtliche Verteilung in extravaskuläre Gewebe hinweist. Die Plasma-Clearance liegt zwischen 500 und 700 ml/min.

Spezifische Populationen

Herzinsuffizienz

Die stationären Plasmakonzentrationen von Carvedilol und seinen Enantiomeren stiegen bei Patienten mit Herzinsuffizienz im Dosisbereich von 6,25 bis 50 mg proportional an. Im Vergleich zu gesunden Probanden wiesen Probanden mit Herzinsuffizienz erhöhte mittlere AUC- und Cmax-Werte für Carvedilol und seine Enantiomere auf, wobei bei 6 Probanden mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV bis zu 50 % bis 100 % höhere Werte beobachtet wurden. Die mittlere scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit für Carvedilol war ähnlich wie bei gesunden Probanden.

Geriatrisch

Die Plasmaspiegel von Carvedilol sind bei älteren Menschen im Vergleich zu jungen Probanden im Durchschnitt etwa 50% höher. Hepatische Beeinträchtigung Im Vergleich zu gesunden Probanden weisen Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung (Zirrhose) einen 4- bis 7-fachen Anstieg der Carvedilol-Spiegel auf. Carvedilol ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörung

Obwohl Carvedilol hauptsächlich über die Leber metabolisiert wird, wurde über erhöhte Plasmakonzentrationen von Carvedilol bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung berichtet. Basierend auf den mittleren AUC-Daten wurden bei Patienten mit Bluthochdruck und mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von Patienten mit Bluthochdruck und normaler Nierenfunktion etwa 40 % bis 50 % höhere Plasmakonzentrationen von Carvedilol beobachtet. Die Bereiche der AUC-Werte waren jedoch für beide Gruppen ähnlich. Die Veränderungen der mittleren Spitzenplasmaspiegel waren weniger ausgeprägt und lagen bei Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion um etwa 12 % bis 26 % höher.

In Übereinstimmung mit dem hohen Grad der Plasmaproteinbindung scheint Carvedilol nicht signifikant durch Hämodialyse abgebaut zu werden.

Arzneimittel-Wechselwirkungen

Da Carvedilol einem umfangreichen oxidativen Metabolismus unterliegt, können der Metabolismus und die Pharmakokinetik von Carvedilol durch Induktion oder Hemmung von Cytochrom-P450-Enzymen beeinflusst werden.

Amiodaron

In einer pharmakokinetischen Studie, die an 106 japanischen Probanden mit Herzinsuffizienz durchgeführt wurde, führte die gleichzeitige Verabreichung von kleinen Lade- und Erhaltungsdosen von Amiodaron mit Carvedilol zu einem mindestens 2-fachen Anstieg der Steady-State-Trogkonzentrationen von S(-)-Carvedilol.

Cimetidin

In einer pharmakokinetischen Studie, die an 10 gesunden männlichen Probanden durchgeführt wurde, erhöhte Cimetidin (1.000 mg pro Tag) die Steady-State-AUC von Carvedilol um 30 %, ohne die Cmax zu verändern.

Digoxin

Nach gleichzeitiger Verabreichung von Carvedilol (25 mg einmal täglich) und Digoxin (0,25 mg einmal täglich) über 14 Tage waren die Steady-State-AUC- und -Trog-Konzentrationen von Digoxin bei 12 Probanden mit Bluthochdruck um 14 % bzw. 16 % erhöht.

Glyburid

Bei 12 gesunden Probanden führte die kombinierte Verabreichung von Carvedilol (25 mg einmal täglich) und einer Einzeldosis Glyburid für keinen der beiden Wirkstoffe zu einer klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktion.

Hydrochlorothiazid

Eine orale Einzeldosis Carvedilol 25 mg veränderte die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis Hydrochlorothiazid 25 mg bei 12 Probanden mit Bluthochdruck nicht. Ebenso hatte Hydrochlorothiazid keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Carvedilol.

Rifampin

In einer pharmakokinetischen Studie, die an 8 gesunden männlichen Probanden durchgeführt wurde, verringerte Rifampin (600 mg täglich über 12 Tage) die AUC und Cmax von Carvedilol um etwa 70 %.

Torsemid

In einer Studie mit 12 gesunden Probanden führte die kombinierte orale Verabreichung von Carvedilol 25 mg einmal täglich und Torsemid 5 mg einmal täglich über 5 Tage zu keinen signifikanten Unterschieden in der Pharmakokinetik im Vergleich zur alleinigen Verabreichung der Medikamente.

Warfarin

Carvedilol (12,5 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Steady-State-Prothrombinzeit-Verhältnisse und veränderte die Pharmakokinetik von R(+)- und S(-)-Warfarin nach gleichzeitiger Verabreichung mit Warfarin bei 9 gesunden Probanden nicht.

Klinische Studien

Herzinsuffizienz

Gesamt 6.975 Probanden mit leichter bis schwerer Herzinsuffizienz wurden in placebokontrollierten Studien mit Carvedilol untersucht.

Milde bis mittelschwere Herzinsuffizienz

Carvedilol wurde in 5 multizentrischen, placebokontrollierten Studien und in 1 aktiv kontrollierten Studie (COMET-Studie) mit Probanden mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz untersucht.

Vier US-amerikanische multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studien nahmen 1.094 Probanden (696 randomisiert zu Carvedilol) mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II-III und einer Ejektionsfraktion kleiner oder gleich 0,35 auf. Die überwiegende Mehrheit nahm zu Studienbeginn Digitalis, Diuretika und einen ACE-Hemmer ein. Die Patienten wurden anhand ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit den Studien zugewiesen. An einer australisch-neuseeländischen doppelblinden, placebokontrollierten Studie nahmen 415 Probanden (die Hälfte randomisiert auf Carvedilol) mit weniger schwerer Herzinsuffizienz teil. Alle Protokolle schlossen Probanden aus, bei denen während der 7,5 bis 15 Monate dauernden doppelblinden Nachbeobachtung eine Herztransplantation zu erwarten war. Alle randomisierten Probanden hatten eine 2-wöchige Behandlung mit Carvedilol 6,25 mg zweimal täglich vertragen.

In jeder Studie gab es einen primären Endpunkt, entweder das Fortschreiten der Herzinsuffizienz (1 US-Studie) oder die Belastungstoleranz (2 US-Studien, die die Rekrutierungsziele erreichten, und die Australien-Neuseeland-Studie). Es gab viele sekundäre Endpunkte, die in diesen Studien spezifiziert wurden, einschließlich der NYHA-Klassifikation, der Gesamtbeurteilung durch Patienten und Ärzte und der kardiovaskulären Hospitalisierung. Andere Analysen, die nicht prospektiv geplant waren, umfassten die Summe der Todesfälle und die Summe der kardiovaskulären Hospitalisierungen. In Situationen, in denen die primären Endpunkte einer Studie keinen signifikanten Nutzen der Behandlung zeigen, ist die Zuordnung von Signifikanzwerten zu den anderen Ergebnissen komplex, und solche Werte müssen vorsichtig interpretiert werden.

Die Ergebnisse der US-amerikanischen und australisch-neuseeländischen Studien waren wie folgt:

Verlangsamtes Fortschreiten der Herzinsuffizienz

Eine US-amerikanische Multicenterstudie (366 Probanden) hatte als primären Endpunkt die Summe aus kardiovaskulärer Mortalität, kardiovaskulärer Hospitalisierung und anhaltender Erhöhung der Herzinsuffizienzmedikation. Das Fortschreiten der Herzinsuffizienz wurde während einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7 Monaten um 48 % reduziert (P = 0,008).

In der australisch-neuseeländischen Studie wurden der Tod und die Gesamtzahl der Krankenhausaufenthalte über 18 bis 24 Monate um etwa 25 % reduziert. In den drei größten US-Studien wurden Todesfälle und Krankenhausaufenthalte um 19 %, 39 % und 49 % reduziert, wobei die Ergebnisse in den letzten beiden Studien statistisch signifikant waren. Die australisch-neuseeländischen Ergebnisse waren statistisch grenzwertig.

Funktionelle Messungen

Keine der multizentrischen Studien hatte die NYHA-Klassifikation als primären Endpunkt, aber alle diese Studien hatten sie als sekundären Endpunkt. In allen Studien zeigte sich zumindest ein Trend zur Verbesserung der NYHA-Klasse. Die Belastungstoleranz war der primäre Endpunkt in 3 Studien; in keiner wurde ein statistisch signifikanter Effekt gefunden.

Subjektive Messungen

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität, gemessen mit einem Standardfragebogen (ein primärer Endpunkt in 1 Studie), wurde durch Carvedilol nicht beeinflusst. Die Gesamtbeurteilung der Patienten und der Prüfärzte zeigte jedoch in den meisten Studien eine signifikante Verbesserung.

Mortalität

Der Tod war in keiner Studie ein vorspezifizierter Endpunkt, wurde aber in allen Studien analysiert. Insgesamt wurde in diesen 4 US-Studien die Sterblichkeit reduziert, in 2 Studien sogar signifikant.

Die COMET-Studie

In dieser Doppelblindstudie wurden 3.029 Probanden mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II-IV (linksventrikuläre Ejektionsfraktion kleiner oder gleich 35 %) randomisiert und erhielten entweder Carvedilol (Zieldosis: 25 mg zweimal täglich) oder Metoprololtartrat mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (Zieldosis: 50 mg zweimal täglich). Das Durchschnittsalter der Probanden betrug ca. 62 Jahre, 80% waren Männer und die mittlere linksventrikuläre Ejektionsfraktion betrug zu Studienbeginn 26%. Ungefähr 96 % der Probanden hatten eine Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II oder III. Die Begleitbehandlung umfasste Diuretika (99 %), ACE-Hemmer (91 %), Digitalis (59 %), Aldosteronantagonisten (11 %) und „Statine“ als Lipidsenker (21 %). Die mittlere Dauer der Nachbeobachtung betrug 4,8 Jahre. Die mittlere Dosis von Carvedilol betrug 42 mg pro Tag.

Die Studie hatte 2 primäre Endpunkte: die Gesamtmortalität und das Kompositum aus Tod und Krankenhausaufenthalt aus irgendeinem Grund. Die Ergebnisse der COMET-Studie sind in der folgenden Tabelle 3 dargestellt. Die Gesamtmortalität hatte das größte statistische Gewicht und war die primäre Determinante für die Studiengröße. Die Gesamtmortalität betrug 34 % bei den mit Carvedilol behandelten Probanden und 40 % in der Metoprolol-Gruppe mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (P = 0,0017; Hazard Ratio = 0,83, 95 % CI: 0,74 bis 0,93). Der Effekt auf die Mortalität war in erster Linie auf eine Reduktion der kardiovaskulären Todesfälle zurückzuführen. Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf den zusammengesetzten Endpunkt war nicht signifikant (P = 0,122). Die geschätzte mittlere Überlebenszeit betrug 8,0 Jahre unter Carvedilol und 6,6 Jahre unter Metoprolol mit sofortiger Wirkstofffreisetzung.

Tabelle 3. Ergebnisse von COMET

Endpunkt	Carvedilol n = 1,511	Metoprolol n = 1,518	Hazard Ratio	(95% CI)
	All-cause Mortality	34%	40%	0.83	0,74 – 0,93
Mortalität + alle Krankenhausaufenthalte	74%	76%	0.94	0,86 – 1,02
Kardiovaskulärer Tod	30%	35%	0.80	0.70 – 0.90
Plötzlicher Tod	14%	17%	0.81	0.68 – 0.97
Tod durch Kreislaufversagen	11%	13%	0,83	0,67 – 1,02
Tod durch Schlaganfall	0,9%	2.5%	0,33	0,18 – 0,62

Es ist nicht bekannt, ob diese Formulierung von Metoprolol in irgendeiner Dosis oder diese niedrige Dosis von Metoprolol in irgendeiner Formulierung irgendeinen Effekt auf das Überleben oder die Hospitalisierung bei Patienten mit Herzinsuffizienz hat. Somit verlängert diese Studie den Zeitraum, über den Carvedilol Vorteile auf das Überleben bei Herzinsuffizienz zeigt, aber sie ist kein Beweis dafür, dass Carvedilol das Ergebnis gegenüber der Formulierung von Metoprolol (TOPROL-XL) mit Vorteilen bei Herzinsuffizienz verbessert.

Schwere Herzinsuffizienz (COPERNICUS)

In einer Doppelblindstudie (COPERNICUS) wurden 2.289 Probanden mit Herzinsuffizienz in Ruhe oder bei minimaler Anstrengung und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von weniger als 25 % (Mittelwert 20 %) trotz Digitalis (66 %), Diuretika (99 %) und ACE-Hemmern (89 %) auf Placebo oder Carvedilol randomisiert. Carvedilol wurde von einer Anfangsdosis von 3,125 mg zweimal täglich bis zur maximal verträglichen Dosis oder bis zu 25 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen titriert. Die meisten Probanden erreichten die Zieldosis von 25 mg. Die Studie wurde in Ost- und Westeuropa, den Vereinigten Staaten, Israel und Kanada durchgeführt. Eine ähnliche Anzahl von Probanden pro Gruppe (etwa 100) schied während der Titrationsphase aus.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Gesamtmortalität, aber auch die ursachenspezifische Mortalität und das Risiko für Tod oder Krankenhausaufenthalt (insgesamt, kardiovaskulär oder Herzinsuffizienz) wurden untersucht. Die sich entwickelnden Studiendaten wurden von einem Datenüberwachungskomitee verfolgt, und die Mortalitätsanalysen wurden für diese multiplen Blicke angepasst. Die Studie wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10 Monaten aufgrund einer beobachteten 35%igen Reduktion der Mortalität (von 19,7% pro Patientenjahr unter Placebo auf 12,8% unter Carvedilol; Hazard Ratio 0,65, 95% CI: 0,52 bis 0,81, P = 0,0014, adjustiert) abgebrochen (siehe Abbildung 1). Die Ergebnisse von COPERNICUS sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4. Ergebnisse der COPERNICUS-Studie bei Probanden mit schwerer Herzinsuffizienz

Endpunkt	Placebo (n = 1,133)	Carvedilol (n = 1,156)	Hazard Ratio (95% CI)	% Reduktion	Nominaler P-Wert
Mortalität	190	130	0.65 (0,52 – 0,81)	35	0.00013
Mortalität + alle Hospitalisierungen	507	425	0.76 (0.67 – 0.87)	24	0.00004
Mortalität + CV-Hospitalisierung	395	314	0.73 (0.63 – 0.84)	27	0.00002
Mortalität + HF-Hospitalisierung	357	271	0.69 (0.59 – 0.81)	31	0.000004
Kardiovaskulär = CV; Herzversagen = HF.

Abbildung 1. Überlebensanalyse für COPERNICUS (Intent-to-Treat)

Der Effekt auf die Sterblichkeit war hauptsächlich das Ergebnis einer Reduktion der Rate des plötzlichen Todes bei Probanden ohne Verschlechterung der Herzinsuffizienz.

Die globale Bewertung der Patienten, in der die mit Carvedilol behandelten Probanden mit Placebo verglichen wurden, basierte auf vordefinierten, regelmäßigen Selbsteinschätzungen der Patienten, ob der klinische Status nach der Behandlung eine Verbesserung, eine Verschlechterung oder keine Veränderung im Vergleich zum Ausgangswert zeigte. Die mit Carvedilol behandelten Probanden zeigten in der COPERNICUS-Studie signifikante Verbesserungen in der globalen Bewertung im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Probanden.

Das Protokoll legte auch fest, dass Krankenhausaufenthalte bewertet werden sollten. Weniger Probanden unter COREG als unter Placebo wurden aus irgendeinem Grund (372 versus 432, P = 0,0029), aus kardiovaskulären Gründen (246 versus 314, P = 0,0003) oder wegen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz (198 versus 268, P = 0,0001) hospitalisiert.

COREG hatte einen konsistenten und günstigen Effekt auf die Gesamtmortalität sowie auf die kombinierten Endpunkte Gesamtmortalität plus Krankenhausaufenthalt (insgesamt, kardiovaskulär oder wegen Herzinsuffizienz) in der gesamten Studienpopulation und in allen untersuchten Untergruppen, einschließlich Männer und Frauen, ältere und nicht ältere Menschen, Schwarze und Nicht-Schwarze sowie Diabetiker und Nicht-Diabetiker (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2. Effekte auf die Mortalität für Untergruppen in COPERNICUS

Linksventrikuläre Dysfunktion nach Myokardinfarkt

CAPRICORN war eine Doppelblindstudie, die Carvedilol und Placebo bei 1,959 Probanden mit einem kürzlichen Myokardinfarkt (innerhalb von 21 Tagen) und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von weniger als oder gleich 40 %, mit (47 %) oder ohne Symptome einer Herzinsuffizienz. Die Probanden, die Carvedilol erhielten, bekamen zweimal täglich 6,25 mg, die nach Verträglichkeit auf zweimal täglich 25 mg titriert wurden. Die Probanden mussten einen systolischen Blutdruck von mehr als 90 mm Hg, eine sitzende Herzfrequenz von mehr als 60 Schlägen pro Minute und keine Kontraindikation für die Anwendung von β-Blockern haben. Die Behandlung des Indexinfarkts umfasste Aspirin (85 %), IV- oder orale β-Blocker (37 %), Nitrate (73 %), Heparin (64 %), Thrombolytika (40 %) und akute Angioplastie (12 %). Die Hintergrundbehandlung umfasste ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker (97 %), Antikoagulanzien (20 %), Lipidsenker (23 %) und Diuretika (34 %). Die Ausgangspopulation war durchschnittlich 63 Jahre alt, zu 74 % männlich, zu 95 % kaukasisch, mit einem mittleren Blutdruck von 121/74 mm Hg, 22 % mit Diabetes und 54 % mit einer Vorgeschichte von Bluthochdruck. Die mittlere erreichte Dosierung von Carvedilol betrug 20 mg zweimal täglich; die mittlere Nachbeobachtungsdauer betrug 15 Monate.

Die Gesamtmortalität betrug 15 % in der Placebo-Gruppe und 12 % in der Carvedilol-Gruppe, was auf eine 23 %ige Risikoreduktion bei den mit Carvedilol behandelten Probanden hinweist (95 % CI: 2 % bis 40 %, P = 0,03), wie in Abbildung 3 dargestellt. Die Auswirkungen auf die Mortalität in verschiedenen Untergruppen sind in Abbildung 4 dargestellt. Fast alle Todesfälle waren kardiovaskulär bedingt (diese wurden durch Carvedilol um 25% reduziert), und die meisten dieser Todesfälle waren plötzlich oder standen im Zusammenhang mit Pumpenversagen (beide Todesarten wurden durch Carvedilol reduziert). Ein weiterer Endpunkt der Studie, die Gesamtmortalität und die Krankenhausaufenthalte insgesamt, zeigte keine signifikante Verbesserung.

Auch das Risiko eines tödlichen oder nicht-tödlichen Myokardinfarkts war in der mit Carvedilol behandelten Gruppe signifikant um 40 % reduziert (95 % CI: 11 % bis 60 %, P = 0,01). Eine ähnliche Reduktion des Myokardinfarktrisikos wurde auch in einer Meta-Analyse von placebokontrollierten Studien mit Carvedilol bei Herzinsuffizienz beobachtet.

Abbildung 3. Überlebensanalyse für CAPRICORN (Intent-to-Treat)

Abbildung 4. Effekte auf die Sterblichkeit für Untergruppen in CAPRICORN

Abbildung Illustration

Bluthochdruck

COREG wurde in 2 placebokontrollierten Studien untersucht, die eine zweimalige tägliche Dosierung mit Tagesgesamtdosen von 12.5 bis 50 mg. In diesen und anderen Studien lag die Anfangsdosis nicht über 12,5 mg. Bei einer Tagesdosis von 50 mg senkte COREG den sitzenden 12-Stunden-Trog-Blutdruck um etwa 9/5,5 mm Hg; bei einer Tagesdosis von 25 mg betrug der Effekt etwa 7,5/3,5 mm Hg. Vergleiche des Trog-zu-Spitzen-Blutdrucks zeigten ein Trog-zu-Spitzen-Verhältnis für die Blutdruckreaktion von etwa 65 %. Die Herzfrequenz fiel bei 50 mg pro Tag um etwa 7,5 Schläge pro Minute. Im Allgemeinen, wie auch bei anderen β-Blockern, war die Reaktion bei schwarzen Probanden geringer als bei nicht-schwarzen. Es gab keine alters- oder geschlechtsspezifischen Unterschiede im Ansprechen.

Der Spitzenwert der antihypertensiven Wirkung trat 1 bis 2 Stunden nach einer Dosis auf.

Hypertension mit Typ-2-Diabetes mellitus

In einer Doppelblindstudie (GEMINI) wurde COREG als Zusatz zu einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker in einer Population mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie und gut eingestelltem Typ-2-Diabetes mellitus untersucht. Der mittlere HbA1c-Wert bei Studienbeginn betrug 7,2 %. COREG wurde auf eine mittlere Dosis von 17,5 mg zweimal täglich titriert und über 5 Monate beibehalten. COREG hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Blutzuckerkontrolle, basierend auf den HbA1c-Messungen (mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von 0,02 %, 95%CI: -0,06 bis 0,10, P = NS).