Die Identifizierung der Assoziation einer JAK2-Genmutation mit chronisch myeloproliferativen Neoplasmen (cMPN), die BCR-ABL(1,2)-negativ sind, hat bedeutende Fortschritte im Verständnis dieser Gruppe von hämatologischen Erkrankungen ermöglicht. Das JAK2-Gen, das auf Chromosom 9p24 lokalisiert ist, kodiert das JAK2-Protein, das eine zytoplasmatische Tyrosinkinase ist, die eine wichtige Rolle bei der Signaltransduktion verschiedener hämatopoetischer Wachstumsfaktoren spielt. Die JAK2V617F-Mutation führt zur Substitution der Aminosäure Valin durch Phenylalanin in der Pseudokinase-Domäne (JH2), was eine konstitutive Aktivierung der Kinase-Domäne (JH1) und eine Hypersensitivität gegenüber Proteinwachstumsfaktoren zur Folge hat.
Unter den BCR-ABL-negativen cMPN-Fällen tritt die JAK2617F-Mutation mit einer Häufigkeit von 96 % bei Polycythemia vera (PV) und 50 % bei Patienten mit essentieller Thrombozythämie (ET) und chronisch idiopathischer Myelofibrose (MF) auf(2). Die Assoziation dieser Mutation mit BCR-ABL-negativen cMPN hat dazu beigetragen, die Diagnose, Klassifizierung und Behandlung von Patienten zu verbessern, insbesondere in Bezug auf PV. Tefferi und Pardanani(3) schlugen vor, dass eine Untersuchung der JAK2V617F-Mutation im peripheren Blut in die Erstbeurteilung von Patienten mit Verdachtsdiagnose PV und von solchen mit Thrombozytose unbekannter Ursache, mit thrombotischen Komplikationen, einschließlich zerebraler oder abdominaler Thrombose, und anderen klinischen Manifestationen myeloproliferativer Erkrankungen integriert werden sollte.
Andere, weniger häufige Mutationen wurden auch im JAK2-Gen bei JAK2V617F-negativen PV-Patienten sowie bei anderen myeloproliferativen Neoplasien gefunden. Mehrere Studien berichten über Deletionen, Punktmutationen und Duplikationen(4), die hauptsächlich die sieben hochkonservierten Aminosäurereste (F537-F547) im JAK2-Protein betreffen. PV-Patienten, die positiv für diese Mutationen sind, sind oft heterozygot für die Mutation und zeichnen sich durch die Vorherrschaft der Myelopoese, Serum-Erythropoetin-Spiegel unter dem Normalwert und ein niedrigeres Alter bei der Diagnose aus(3-5). Die klinische Entwicklung dieser Patienten ähnelt der von JAK2V617F-positiven PV-Patienten(5).
Die V617F-Mutation des JAK2-Gens löst drei klinische Manifestationen aus und es gibt Hinweise, dass genetische und zusätzliche epigenetische Ereignisse zur Pathogenese beitragen(6). Darüber hinaus können auch andere Gene, wie die MPL-, TET2- und ASXL1-Gene, mutiert sein, wobei die Akkumulation der Mutationen möglicherweise die verschiedenen bei MPN beobachteten Phänotypen erklärt.
Das MPL-Gen, das auf Chromosom 1p34 lokalisiert ist, kodiert den Thrombopoietin-Rezeptor (cMPL). Seine Expression ist wichtig für das Wachstum und Überleben der Megakaryozyten. Einige Mutationen in diesem Gen führen zu einem Funktionsgewinn und wurden mit Thrombozytose, Splenomegalie, Myelofibrose und einem erhöhten Thromboserisiko in Verbindung gebracht(7). Mutationen in der Transmembrandomäne von cMPL wurden bei neun Patienten beobachtet, die negativ für die JAK2V617F-Mutation waren (MPLW515L und MPLW515K); Mutationen wurden auch bei JAK2V617F-positiven Patienten nachgewiesen.
Das TET2 (4q24)-Gen weist viele Mutationen (Frameshift, Missense, Nonsense) auf, die bei JAK2V617F-cMPN-positiven (17 %) und JAK2V617F-negativen Patienten (7 %) beobachtet werden, mit Mutationshäufigkeiten von ca. 16 % bei PV, 5 % bei ET, 17 % bei MF, 14 % bei post-PV MF, 14 % bei post-TE MF und 17 % bei MPN in der Blastenphase(8). Die Hauptfunktion des TET2-Proteins ist die Umwandlung von 5-Methyl-Cytosin in 5-Hydroxymethyl-Cytosin; es beeinflusst schließlich die epigenetische Regulation der Transkription.
Das ASXL1-Gen ist auf Chromosom 20q11.1 kartiert und gehört zur Enhancer of Trithorax- und Polycomb-Genfamilie. Es wird angenommen, dass die Funktion dieses Gens eine duale Aktivator/Suppressor-Aktivität gegenüber der Transkription beinhaltet und die Repression der Retinsäure-Rezeptor-vermittelten Transkription einschließt. Mutationen in diesem Gen werden mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) und chronischer myelomonozytärer Leukämie (CML) in Verbindung gebracht(9). In einer kürzlich durchgeführten Studie an 300 Patienten mit einem Spektrum von myeloischen Nicht-MPN-Malignomen wurden ASXL1-Genmutationen bei 62 Patienten (~21%) gefunden: ~7% bei MDS ohne Blastenüberschuss, 11-17% bei MDS mit Ringsideroblasten, 31% bei MDS mit Blastenüberschuss, 23% bei akuter myeloischer Leukämie (AML) nach MDS, 33% bei CML und 30% bei primärer AML. Es wurde beobachtet, dass Mutationen des ASXL1-Gens in MPNs sowohl in der chronischen als auch in der Blastenphase auftreten. In einer Studie mit 64 Patienten mit ET (n = 35), MF (n = 11), PV (n = 10), MPN in der Blastenphase (n = 5) und nicht klassifizierbaren MPNs (n = 3) wurden Mutationen dieses Gens in Heterozygotie bei fünf JAK2V617F-negativen Patienten (~ 8%; 3 MF, 1 ET und 1 ET in der Blastenphase) identifiziert(10).
Es gibt weitere Berichte in der Literatur, die Genmutationen mit BCR-ABL-negativen cMPN in Verbindung bringen. Das Wissen über die Genotyp-Phänotyp-Interaktion könnte die molekularen Mechanismen aufklären und zu Verbesserungen in der Diagnose, im Status und in der Behandlung von Patienten mit ET, MF und PV beitragen.