Martins Karriere als Sänger begann wirklich, als er den Komiker Jerry Lewis in einem Club traf und sie beschlossen, sich als Comedy-Musik-Paar zusammenzutun. Sie wurden in den Clubs erfolgreich. Sie spielten dann in dem Film My Friend Irma mit, der sie berühmt machte. Sie arbeiteten zehn Jahre lang zusammen. Sie hatten eine beliebte Radioshow. Sie drehten weitere Filme. Martin wurde alleine ein großer Erfolg, als er „That’s Amore“ sang. Seine Partnerschaft mit Lewis endete am 26. Juli 1956. Ihr letzter Film, Hollywood or Bust, kam im Dezember in den USA in die Kinos.
Martin war Teil des Rat Packs, einer Gruppe von Entertainern (Musiker und Schauspieler), in den 1950er und 1960er Jahren. Ihr inoffizieller „Anführer“ war Frank Sinatra. (Sinatra persönlich nannte die Gruppe „The Summit“.) Sie drehten Filme und traten gemeinsam in Live-Shows auf, viele davon in Las Vegas, Nevada.
Martin hatte später seine eigene Fernsehshow. Er machte Aufnahmen für Reprise Records, ein von Frank Sinatra gegründetes Plattenlabel. Auf dem Höhepunkt der Rock’n’Roll-Ära hatte Martin noch Hit-Platten. Sein „Everybody Loves Somebody Sometime“ verdrängte sogar die Beatles von der Spitze der Billboard-Verkaufscharts.
Martin drehte auch eigene Filme, die meist Komödien waren. In vier davon spielte er die Hauptrolle als „Matt Helm“, ein Spion wie James Bond. Martin trat auch in dramatischen Filmen auf, wie „Rio Bravo“ und „Airport“. Wenn er auf der Bühne oder im Fernsehen sang, hatte er immer ein Cocktailglas dabei. Die meisten Leute dachten, er würde Whiskey trinken, während er auftrat. Tatsächlich aber trank er die ganze Zeit Apfelsaft. Abseits der Bühne genoss Martin Jack Daniels Whiskey und Rotwein.
Seine Fernsehshow wurde 1975 abgesetzt, aber er machte im Fernsehen mit The Dean Martin Celebrity Roasts weiter, einer Serie von Specials, die sich über Prominenten-Testimonial-Dinner lustig machten. Andere Komödianten und Schauspieler traten auf und anstatt den Ehrengast zu loben, machten sie sich über ihn lustig. Keine der Verspottungen war jedoch ernsthaft, und jeder hatte normalerweise Spaß bei den Roasts. Die Sondersendungen liefen bis 1984.