Die International Association for the Study of Pain definiert Schmerz als „eine unangenehme sensorische und emotionale Erfahrung, die mit einer tatsächlichen oder potenziellen Gewebeschädigung verbunden ist oder in Bezug auf eine solche Schädigung beschrieben wird. „1 Diese Definition erkennt Schmerz als subjektive Erfahrung mit sowohl psychologischen als auch sensorischen Komponenten an. Sie erkennt auch an, dass eine Gewebeschädigung nicht vorhanden sein muss, um Schmerz zu empfinden.
Schmerzen wurden auf verschiedene Weise kategorisiert, wobei sich eine Unterteilung in nozizeptive Schmerzen und neuropathische Schmerzen (NP) als besonders nützlich erwiesen hat. Nozizeptive Schmerzen resultieren aus der Aktivität der Nervenbahnen, die durch tatsächliche Gewebeschäden oder potenziell gewebeschädigende Reize verursacht werden. Beispiele für nozizeptive Schmerzen sind Schmerzen nach Operationen, Arthritis-Schmerzen, mechanische Schmerzen im unteren Rückenbereich und Schmerzen im Zusammenhang mit Sportverletzungen.2,3 Im Gegensatz dazu handelt es sich bei NP um chronische Schmerzen, die durch Läsionen oder Fehlfunktionen des Nervensystems ausgelöst werden und durch eine Reihe verschiedener Mechanismen aufrechterhalten werden können. Zum Beispiel kann eine übermäßige Stimulation nozizeptiver Bahnen oder eine Schädigung inhibitorischer Bahnen das Gleichgewicht zwischen schmerzhaften und nicht schmerzhaften sensorischen Eingängen verändern, so dass Schmerzen in Abwesenheit einer Nozizeptorenstimulation entstehen.2,4,5 Daher kann NP ohne leicht nachweisbare körperliche Befunde vorhanden sein.5
ETIOLOGIE UND PATHOBIOLOGIE NEUROPATHISCHER SCHMERZE
NP kann durch eine Vielzahl unterschiedlicher Erkrankungen des peripheren und/oder zentralen Nervensystems entstehen (Tabelle 1).5 Erkrankungen des Gehirns oder des Rückenmarks, wie z. B. Multiple Sklerose, Schlaganfall und spondylotische oder posttraumatische Myelopathie, können zu NP führen. Zu den Erkrankungen des peripheren Nervensystems, die an der Entstehung von NP beteiligt sein können, gehören Erkrankungen der Spinalnervenwurzeln, der Spinalwurzelganglien und der peripheren Nerven. Schäden an peripheren Nerven, die im Zusammenhang mit Amputation, Radikulopathie, Karpaltunnelsyndrom und anderen Entrapment-Neuropathien auftreten, können ebenfalls zu NP führen.4 Eine abnormale Aktivierung des Sympathikus, die Freisetzung von Katecholaminen und die Aktivierung freier Nervenendigungen oder Neurome können zu sympathisch vermittelten Schmerzen führen.4 NP kann auch mit Infektionskrankheiten in Verbindung gebracht werden, vor allem mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV). Das Cytomegalovirus, das häufig bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung vorkommt, kann ebenfalls lähmende Kreuzschmerzen, radikuläre Schmerzen und Myelopathie verursachen.4 NP ist eine häufige und wichtige Quelle der Morbidität bei Patienten mit Krebs. Solche Schmerzen bei Krebspatienten können durch eine tumorbedingte Kompression des Nervengewebes oder durch eine Schädigung des Nervensystems infolge von Bestrahlung oder Chemotherapie entstehen.4,6
Die klinischen Merkmale von NP sind in Tabelle 2 zusammengefasst, und eine Reihe verschiedener pathologischer Prozesse wurden als Faktoren für ihre Entstehung und Aufrechterhaltung vorgeschlagen. Dazu gehören die Einlagerung von Ionenkanälen in die Membranen der Nervenfasern, Veränderungen der Rezeptoren in Verbindung mit erhöhten Spiegeln entzündlicher Zytokine, die Ausbreitung primärer afferenter Axonendigungen im dorsalen Horn des Rückenmarks, das Cross-Talking zwischen sympathischen und somatosensorischen Afferenzen, reduzierte Anzahl von Gamma-Aminobuttersäure-haltigen Neuronen im Rückenmark und Hyperexzitabilität in Verbindung mit erhöhter glutamaterger Neurotransmission als Folge der Hochregulierung metabotroper Glutamatrezeptoren im Dorsalhorn.3,4,7,8
DIABETISCHE PERIPHERE NEUROPATHIE
Prävalenz, Risikofaktoren und natürlicher Verlauf
Die diabetische periphere Neuropathie (DPN) ist sehr häufig. Obwohl die Prävalenzschätzungen je nach den verwendeten Bewertungskriterien stark variieren, haben bis zu 50 % der Menschen mit Diabetes einen gewissen Grad an DPN.9 Die häufigste Form der DPN ist die distale symmetrische sensomotorische Polyneuropathie, die auch das häufigste Ereignis ist, das bei Patienten mit Diabetes zu einer Amputation der unteren Gliedmaßen führt. In der Rochester Diabetic Neuropathy Study wurde eine Form der Neuropathie bei 60 % der Probanden mit Typ-1- oder Typ-2-Diabetes festgestellt, und die Prävalenz der Polyneuropathie lag in dieser Gruppe bei 48 %.10 Ein aktueller Bericht der GOAL A1C-Studiengruppe zeigte, dass 37 % einer Stichprobe von 4628 Patienten mit Typ-2-Diabetes eine Neuropathie hatten. In Anbetracht der Tatsache, dass die Gesamtprävalenz von Diabetes (sowohl Typ 1 als auch Typ 2) in den USA 20,8 Millionen beträgt,11 legen diese Ergebnisse nahe, dass bis zu 7,7 Millionen Menschen in diesem Land einen gewissen Grad an DPN haben könnten.
Zusätzliche epidemiologische Studienergebnisse deuten darauf hin, dass die Prävalenz von DPN sowohl mit dem Alter als auch mit der Dauer der Erkrankung zunimmt.12 Ergebnisse aus dem Diabetes Control and Complications Trial zeigten außerdem, dass Hyperglykämie ein signifikanter Risikofaktor für die Entwicklung von DPN bei Patienten mit Typ-1-Diabetes ist. Diese groß angelegte Langzeitstudie zeigte, dass eine strenge glykämische Kontrolle das Auftreten der Neuropathie über einen mittleren Nachbeobachtungszeitraum von 6,5 Jahren um 69 % verringerte.13
Obwohl der Schweregrad der Neuropathie bei DPN schwanken kann, neigen schmerzhafte Symptome dazu, über Jahre hinweg zu bestehen. Eine Überprüfung des natürlichen Krankheitsverlaufs deutet auch darauf hin, dass sich die DPN-assoziierten Schmerzen bei den meisten Patienten im Laufe der langfristigen Nachbeobachtung tendenziell verschlechtern, obwohl starke Schmerzen auch schon früh im Krankheitsverlauf auftreten können.14
Klassifizierung der DPN
Die DPN kann als akut oder chronisch klassifiziert werden. Akute DPN ist ein seltener vorübergehender Zustand, der die unteren Gliedmaßen betrifft und belastend und gelegentlich behindernd ist. Dieser akute Zustand tritt entweder im Zusammenhang mit einer schlechten glykämischen Kontrolle oder einer schnellen Verbesserung der Kontrolle auf. Eine chronische DPN ist durch Schmerzsymptome definiert, die seit mindestens 6 Monaten bestehen.15
Symptome einer schmerzhaften DPN
Die diabetische Neuropathie wird verwendet, um eine große Anzahl von diffusen und fokalen neuropathischen Syndromen zu beschreiben, die aus einer Schädigung der peripheren somatischen oder autonomen Nervenfasern resultieren (Tabelle 3). Zu diesen Syndromen gehören die distale, symmetrische sensomotorische Polyneuropathie, die autonome Neuropathie, die symmetrische proximale motorische Neuropathie der unteren Extremitäten (Amyotrophie), die kraniale Neuropathie, die Radikulopathie/Plexopathie, die Entrapment-Neuropathie und die asymmetrische motorische Neuropathie der unteren Extremitäten.16
Die distale symmetrische sensomotorische Polyneuropathie, die häufigste Form der DPN, hat einen schleichenden Beginn. Bei den meisten Menschen sind die distalsten Extremitäten (die Zehen) der erste Teil des Körpers, der betroffen ist. Die Symptome bei Patienten mit symmetrischer sensomotorischer Polyneuropathie können entweder als negativ (z. B. Gefühlsverlust) oder positiv (z. B. brennender Schmerz oder Muskelschwäche) beschrieben werden.15 Der Verlust kleiner, nicht myelinisierter Fasern bei diesen Patienten kann sie für Verletzungen und Fußulzerationen prädisponieren.16 Patienten mit DPN können auch ein Karpaltunnelsyndrom oder eine Meralgia paresthetica und/oder Schmerzen in der Verteilung des N. cutaneus femoralis lateralis aufweisen. Die Symptome der DPN können sich nachts verschlimmern und den Schlaf verhindern, was zu sekundärer Müdigkeit, Reizbarkeit und myofaszialer Dysfunktion führt.4
Viele Patienten mit distaler symmetrischer sensomotorischer Polyneuropathie sind in frühen Stadien der Erkrankung asymptomatisch, und eine sorgfältige körperliche Untersuchung und sensorische Tests können notwendig sein, um das Syndrom zu erkennen. In der Rochester Diabetic Neuropathy Study hatten etwa 48 % der untersuchten Probanden Hinweise auf eine Polyneuropathie, aber nur 15 % waren symptomatisch.10 Ähnlich zeigten die Ergebnisse von 7892 Patienten in der GOAL A1C-Studie eine vom Arzt diagnostizierte Neuropathie bei 18 % der Patienten gegenüber 30 %, die eine leichte bis mittelschwere Neuropathie aufwiesen, und weiteren 7 % mit einer schweren Neuropathie, die durch Monofilamenttests nachgewiesen wurde.17
Die klinische Diagnose der DPN, insbesondere bei Patienten mit sensomotorischer Polyneuropathie, kann schwierig sein, da die Symptome variabel sind und von einer völligen Abwesenheit von Schmerzen, die sich vielleicht nur durch ein unempfindliches Fußgeschwür widerspiegeln, bis zu sehr starken Schmerzen reichen. Sensorische Symptome und Anzeichen der DPN sind häufiger als motorische, aber letztere können reduzierte Knöchelreflexe und/oder minimale distale Muskelschwäche umfassen.18
POSTHERPETISCHE NEURALGIE
Herpes zoster wird durch eine Reaktivierung des Varizella zoster-Virus (VZV) verursacht, der Primärinfektion, die bei Kindern Windpocken verursacht.19 Nach der Windpockeninfektion bleibt VZV in sensorischen Ganglien im ganzen Körper inaktiv. Eine Reaktivierung tritt häufiger bei älteren Menschen und bei Personen mit geschwächtem Immunsystem auf. Die Reaktivierung führt zu einem Ausschlag, der gemeinhin als Gürtelrose bezeichnet wird und von akuten Schmerzen begleitet wird. Schmerzen, die über längere Zeit nach dem Abklingen des Ausschlags anhalten, werden als postherpetische Neuralgie (PHN) bezeichnet.19 Obwohl es unterschiedliche Definitionen für PHN gibt, ist die von der American Academy of Neurology festgelegte Definition, dass die Schmerzen mehr als drei Monate nach dem Abklingen des Ausschlags anhalten.20
Die Ätiologie der PHN ist nicht vollständig geklärt; es wurde jedoch gezeigt, dass Patienten mit dieser Erkrankung Schäden an sensorischen Nerven, dorsalen Wurzelganglien und dem dorsalen Horn der Wirbelsäule haben.21 Es wird vermutet, dass sich Viruspartikel nach der Reaktivierung an diesen Stellen ausbreiten und dass dies mit Entzündungen, Immunreaktionen, Blutungen und Schäden an peripheren sensorischen Neuronen und deren Prozessen einhergeht.22 Es ist auch bekannt, dass eine VZV-Infektion in das Rückenmark und die Blutgefäße des Zentralnervensystems eindringen kann, was zu einer Vielzahl von schwerwiegenden neurologischen Symptomen führen kann.23
Prävalenz
Die Auswertung von Ergebnissen epidemiologischer Studien zeigt, dass es in den Vereinigten Staaten jedes Jahr bis zu 1 Million Fälle von Herpes zoster geben könnte. Es wurde auch geschätzt, dass zwischen 9 % und 24 % dieser Patienten eine PHN entwickeln werden.4 Das Risiko einer PHN als Folge einer Herpes-Zoster-Infektion nimmt mit dem Alter progressiv zu. Man schätzt, dass PHN bei 2 % der über 40-Jährigen, bei 21 % der 40- bis 60-Jährigen und bei 40 % der über 60-Jährigen auf eine Herpes-Zoster-Infektion folgt.24 Die altersbedingte Abnahme der Funktion des Immunsystems erklärt den Zusammenhang zwischen höherem Alter und größerem Herpes-Zoster-Risiko, obwohl die Erklärung für das größere PHN-Risiko bei älteren Herpes-Zoster-Patienten nicht bekannt ist. Patienten, die Krankheiten haben oder Behandlungen erhalten, die das Immunsystem beeinträchtigen, haben ebenfalls ein erhöhtes Risiko für eine Herpes-Zoster-Infektion und PHN. Es wurde festgestellt, dass die Inzidenz von Herpes zoster bei HIV-positiven Menschen bis zu 15-mal höher ist als bei Menschen ohne HIV-Infektion, und dass das Risiko für diese Erkrankung auch bei Patienten mit Morbus Hodgkin, Non-Hodgkin-Lymphom und Leukämie sowie bei Patienten, die sich einer Knochenmark- oder Festorgantransplantation unterziehen, erhöht ist.14,21
Weitere Faktoren, die das Risiko für eine Herpes-Zoster-Infektion erhöhen können, sind die langfristige Einnahme von Kortikosteroiden, Chemotherapie und Strahlentherapie.21 Auch die Rasse scheint das Risiko für eine Herpes-Zoster-Infektion zu beeinflussen. Die Untersuchung von 3206 in der Gemeinschaft lebenden Personen, die älter als 64 Jahre waren, zeigte, dass Schwarze ein Odds Ratio von 0,25 gegenüber Weißen für die Entwicklung einer Herpes-Zoster-Infektion hatten.25 Zu den Merkmalen einer akuten Infektion, die mit einem erhöhten Risiko für PHN assoziiert sind, gehören eine größere Schwere des Ausschlags und der akuten Schmerzen, eine stärkere sensorische Beeinträchtigung im betroffenen Dermatom und psychologischer Stress.14
Symptome von Herpes Zoster und Postherpetischer Neuralgie
Akute Symptome.
Herpes zoster präsentiert sich typischerweise mit einem Prodromalstadium, das 3 bis 4 Tage andauert und Hyperästhesien, Parästhesien und/oder brennende Dysästhesien oder Pruritus entlang des/der betroffenen Dermatoms/Dermatome umfassen kann. Schmerzen sind der häufigste Grund, warum Patienten mit Herpes zoster eine Behandlung suchen. Dieser Schmerz wird oft als brennend oder stechend beschrieben und ist im Allgemeinen unablässig. Die thorakalen Dermatome sind am häufigsten betroffen, es kann aber jedes Dermatom betroffen sein. Der ophthalmische Abschnitt des Trigeminusnervs ist der Hirnnerv, der bei Patienten mit Herpes-Zoster-Infektion am häufigsten betroffen ist.21 Diese akuten Symptome verschwinden bei den meisten Patienten kurz nach dem Abheilen des Ausschlags, aber eine große Minderheit von Patienten – insbesondere ältere Menschen – entwickeln Symptome, die für PHN charakteristisch sind.24
Postherpetische Neuralgie.
Bei den meisten Patienten ist die Diagnose einer PHN nicht schwierig, da sie sich an den symptomatischen schmerzhaften Ausschlag im betroffenen Dermatom(en) erinnern. Hautfarbveränderungen und Narbenbildung können ebenfalls bei der Diagnose helfen. Es gibt keinen einfachen diagnostischen Test für PHN, und Patienten mit dieser Erkrankung werden auf der Grundlage ihrer klinischen Präsentation und dem Ausschluss anderer Krankheitsprozesse, die PHN imitieren können, identifiziert.22
Patienten mit PHN können sich mit einer Vielzahl von NP-Symptomen präsentieren. Dazu gehören andauernde Schmerzen, die unabhängig von offensichtlichen äußeren Reizen sein können und die die Patienten häufiger nachts oder wenn ihre Aufmerksamkeit nicht auf eine andere Aktivität gerichtet ist, bemerken können. Patienten mit PHN empfinden wahrscheinlich auch Schmerzen als Reaktion auf leichte Berührungen, sogar durch ihre Kleidung (d. h. Allodynie). Einige Patienten mit PHN klagen auch über lanzinierende Schmerzen (kurze, heftige Schmerzschübe). Motorische und autonome Symptome sind bei PHN selten, aber Patienten können gelegentlich mit Pleura- oder Knochenschmerzen oder einer neurogenen Blase oder einem neurogenen Rektum nach einer Herpes-Zoster-Infektion auftreten.26
Es wurde vorgeschlagen, dass Patienten, die PHN entwickeln, in 3 Subtypen fallen: (1) eine „irritable Nozizeptor“-Gruppe mit minimaler Deafferenzierung und berührungsinduzierter Allodynie aufgrund von peripherem Nozizeptor-Input; (2) eine Deafferenzierungsgruppe mit ausgeprägtem sensorischem Verlust und keiner Allodynie; und (3) eine Deafferenzierungsgruppe mit sensorischem Verlust und Allodynie aufgrund zentraler Reorganisation.27 Patienten mit verschiedenen PHN-Subtypen können unterschiedlich auf die Therapie der NP ansprechen. Zum Beispiel wurde vorhergesagt, dass Patienten mit allodynem PHN am meisten von einer Lokalanästhesie profitieren, wohingegen diese Behandlung in der Deafferentationsgruppe weniger wirksam sein kann.27
Krebsassoziierte akute und chronische NP
Akute und chronische NP sind bei Patienten mit Krebs häufig. Die Ergebnisse einer Auswertung von 593 Krebspatienten, die von einem Schmerzdienst gemäß den Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation zur Linderung von Krebsschmerzen behandelt wurden, zeigten, dass 380 Patienten nozizeptive Schmerzen, 32 akute oder chronische NP und 181 gemischte (nozizeptive und neuropathische) Schmerzen aufwiesen.28 In ähnlicher Weise zeigten die Ergebnisse von 187 konsekutiven Patienten mit Krebs und Schmerzen, dass 55 % akute oder chronische NP hatten. Die häufigsten Orte der neurologischen Schädigung waren Spinalnerven und das Rückenmark, die Cauda equina, der Plexus brachialis und lumbosacralis sowie periphere Nerven. Bei 93 dieser Patienten wurde der Schmerz durch eine andauernde Nervenverletzung verursacht, während bei 10 Patienten die Nervenverletzung seit langem bestand und stabil war.29
Obwohl klar ist, dass sowohl Krebs als auch seine Behandlung akute und chronische NP verursachen können, ist die Ätiologie dieser Schmerzen noch nicht vollständig geklärt. Ergebnisse aus neueren Studien an Tiermodellen mit spezifischen Tumoren haben jedoch unseren Einblick in krebsbedingte akute und chronische NP erweitert.30 In diesem Modell führt die intramedulläre Injektion und Einschließung von osteolytischen Sarkomzellen in den Oberschenkel der Maus zu einer Knochenzerstörung und einem Schmerzverhalten, das dem von Patienten mit Knochenkrebsschmerzen ähnelt. Der Schmerz im Mausmodell ist mit einer neurochemischen Reorganisation von sensorischen Neuronen verbunden, die den tumortragenden Knochen innervieren, sowie in den Rückenmarkssegmenten, die von primären Afferenzen innerviert werden, die den krebsbefallenen Knochen versorgen. Kürzlich wurde gezeigt, dass ein Antikörper gegen den Nervenwachstumsfaktor diesen Schmerz verringern und die damit verbundene periphere und zentrale Reorganisation reduzieren kann.31,32
Die Diagnose von akutem und chronischem NP bei Krebspatienten ist im Allgemeinen ähnlich wie bei anderen Patienten mit Schmerzen. Eine prospektive, querschnittliche, internationale, multizentrische Erhebungsstudie, die von der International Association for the Study of Pain Task Force on Cancer Pain durchgeführt wurde, hat ein umfassendes Bild von Schmerzen bei Krebspatienten geliefert. Die Ergebnisse von 1095 Patienten mit schweren Krebsschmerzen zeigten, dass 92,5 % Schmerzen hatten, die auf ihre Krebserkrankung zurückzuführen waren, und 20,8 % hatten behandlungsassoziierte Schmerzen. Die durchschnittliche Dauer der Schmerzen bei diesen Patienten betrug 5,9 Monate. Ungefähr zwei Drittel der Patienten gaben an, dass die schlimmste Schmerzintensität am Tag vor der Befragung =7 auf einer 10-Punkte-Skala war. Eine höhere Schmerzintensität war mit dem Vorhandensein von Durchbruchschmerzen, somatischen Schmerzen und akutem oder chronischem NP verbunden. Die multivariate Analyse zeigte, dass das Vorhandensein von Durchbruchschmerzen und somatischen Schmerzen mit einer höheren Schmerzintensität assoziiert war. Insgesamt hatten 71,6 % der Patienten in dieser Kohorte nozizeptive Schmerzen und 39,7 % hatten akute oder chronische NP.33
ZUSAMMENFASSUNG
Akute oder chronische NP ist sehr häufig, und sie ist oft mit Diabetes, Herpes-Zoster-Infektion und Krebs assoziiert. DPN ist eine sehr häufige Komplikation bei langjährigem Diabetes, und neuere Ergebnisse deuten darauf hin, dass sie mehr als ein Drittel der Menschen mit Diabetes betrifft. PHN tritt seltener auf, aber ihre Prävalenz nimmt mit dem Alter zu, und es ist zu erwarten, dass die Zahl der Fälle mit zunehmendem Alter der Bevölkerung steigen wird. Krebs und seine Behandlung sind ebenfalls häufige Ursachen für akute und chronische NP. Patienten mit jeder dieser Erkrankungen können sich mit einer Vielzahl von Symptomen vorstellen, und die Ergebnisse von mindestens einer aktuellen Studie deuten darauf hin, dass die DPN deutlich unterdiagnostiziert ist.17 Eine sorgfältige Beachtung der Symptome und der Patientenanamnese kann die Diagnose sowohl der DPN als auch der PHN erleichtern.