Pathophysiologie
Das Zusammenspiel zwischen abnormalen Erythrozyten und hypoxischen, hyperosmolaren oder azidotischen Bedingungen führt zu der für SCD charakteristischen abnormalen Rheologie und Hämolyse. In Hb S nimmt ein stark hydrophobes, polares Valin den Platz eines unpolaren, stark hydrophilen Glutaminsäurerestes ein.5 Bei der Desoxygenierung in der Mikrozirkulation werden die hydrophoben Reste innerhalb von Hb S freigelegt und assoziieren mit hydrophoben Regionen benachbarter Moleküle. Diese Polymerisation führt zur Bildung von starren Hb S-Fasern, die die Erythrozytenmembran und das Zytoskelett schädigen und dazu führen, dass die Zelle eine Sichelform annimmt. Dieser Polymerisationsprozess ist reversibel, wenn die Sauerstoffversorgung zunimmt, und die Zelle kann ihre ursprüngliche scheibenförmige Form wieder annehmen. Der wiederholte Zyklus von Sichelung und Entsichelung der Erythrozytenmembran kann jedoch zu einer dauerhaften Schädigung der Erythrozytenmembran, irreversibler Sichelung und Hämolyse führen. Die mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration (MCHC) ist möglicherweise der wichtigste Faktor, der zur Geschwindigkeit der Hb S-Polymerisation beiträgt.5 Je höher die MCHC, desto mehr Hämoglobinmoleküle stehen zur Verfügung, um an der Polymerisation teilzunehmen, und desto näher sind diese Moleküle beieinander, was eine günstige Umgebung für die Hb S-Polymerisation fördert.18,19
Der ursprüngliche Zustand der Oxygenierung des Erythrozyten beeinflusst ebenfalls das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Polymerisation.15,16 Eine intrinsische Eigenschaft des normalen Erythrozyten ist die Fähigkeit, sich leicht zu verformen, um durch Kapillaren mit kleinerem Durchmesser als dem eigenen zu gelangen. Eine verminderte Verformbarkeit der Erythrozyten und eine erhöhte Steifigkeit können zu einer erhöhten Kapillartransitzeit führen.19 Desoxygenierung und Sichelung fördern eine erhöhte Permeabilität der Zellmembran für Kalium-, Natrium- und Kalziumkationen, was zu einem Wasserausfluss aus der Zelle, einer Kontraktion des Zellvolumens und einem daraus resultierenden Anstieg der Hb S-Konzentration führt.5,19,20,21
Zusätzlich zur mechanischen Obstruktion der Blutgefäße durch dichte, sichelige Erythrozyten zeigen diese sicheligen Erythrozyten eine erhöhte Adhäsion an vaskuläre Endothel-Matrixproteine, wie z. B. Laminin,22,23 und verursachen so eine direkte Schädigung des Endothels. Integrin α4β1, Integrin-assoziiertes Protein, sulfatiertes Glykolipid, Lutheran-Protein, Phosphatidylserin, Band-3-Protein und CD36 sind Adhäsionsmoleküle, die in sicheligen Erythrozyten exprimiert werden.24-26 Unreife Erythrozyten, die Retikulozyten genannt werden, nehmen bei SCD nach intravaskulärer Hämolyse zu. Diese Zellen weisen ebenfalls vermehrt Adhäsionsmoleküle auf, wie z. B. Integrin α4β1,27-29 die die pathologische Adhäsion an das vaskuläre Endothel, speziell an das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1), fördern. Eine direkte Aktivierung von Endothelzellen erfolgt als Reaktion auf erhöhte zirkulierende Zytokine wie Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α) und Interleukin-1β (IL-1β),30,31 die die Expression von endothelialen Adhäsionsmolekülen wie interzellulärem Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1), VCAM-1, E-Selektin und P-Selektin hochregulieren.32,33
Inflammation spielt wahrscheinlich eine Rolle im vaso-okklusiven Prozess bei SCD. Lutty und Kollegen wiesen die Retention von SS-Erythrozyten und die Adhärenz von Erythrozyten in retikulozytenreichen Fraktionen in Retina und Choroidea von Rattenaugen unter hypoxischen Bedingungen oder nach TNF-α-Stimulation nach.34-36 TNF-α und IL-1 können zur Vasookklusion beitragen, indem sie die Produktion von Adhäsionsmolekülen auf dem Gefäßendothel beschleunigen und polymorphkernige Leukozyten aktivieren.30 Es wurde gezeigt, dass TNF-α und IL-1 in den Seren von Personen mit SCD zu Beginn der Erkrankung hochreguliert sind.31,37,38
Stickstoffmonoxid (NO) ist ein potenter Vasodilatator und Regulator des Gefäßtonus; es wird von der vaskulären endothelialen NO-Synthase abgeleitet. SCD wird mit erhöhten reaktiven Sauerstoffspezies in Verbindung gebracht, die NO abfangen und Arginin, seine Vorstufe, metabolisieren.7 L-Arginin als orale Ergänzung wurde verabreicht, um die NO-Produktion in transgenen Sichelzellenmäusen zu induzieren.38,39
Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF), der durch Hypoxie hochreguliert wird, ist im Serum von SCD-Patienten zu Beginn vorhanden und ist während vasookklusiver Krisen erhöht.40 Erhöhte VEGF-Werte wurden in Augen mit Sichelzell-Retinopathie nachgewiesen.41,42 VEGF erhöht nachweislich auch die Werte der Zelladhäsionsmoleküle ICAM-1 und VCAM-1.43,44 Angiopoietin-1 (Ang-1) und Angiopoietin-2 (Ang-2) interagieren mit dem Tie-2-Rezeptor auf Endothelzellen und regulieren die Angiogenese. Ang-1 ist für die Aufrechterhaltung und Stabilisierung reifer Blutgefäße verantwortlich, während Ang-2 zur Destabilisierung von Gefäßen und zur Dissoziation von Perizyten führt und durch Hypoxie und VEGF hochreguliert wird.45 Die Interaktion zwischen diesen Proteinen könnte in der Pathogenese von SCD wichtig sein.