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Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere lipidmodifizierende Mittel, ATC-Code: C10A X09

Wirkmechanismus

Ezetimib gehört zu einer neuen Klasse von Lipidsenkern, die selektiv die intestinale Absorption von Cholesterin und verwandten Pflanzensterinen hemmen. Ezetimib ist oral aktiv und hat einen Wirkmechanismus, der sich von anderen Klassen cholesterinsenkender Verbindungen (z. B. Statine, Gallensäure-Sequestratoren, Fibrinsäure-Derivate und Pflanzenstanole) unterscheidet. Das molekulare Ziel von Ezetimib ist der Sterol-Transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), der für die intestinale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich ist.

Ezetimib lokalisiert sich am Bürstensaum des Dünndarms und hemmt die Absorption von Cholesterin, was zu einer Verringerung der Abgabe von intestinalem Cholesterin an die Leber führt; Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber und zusammen sorgen diese unterschiedlichen Mechanismen für eine komplementäre Cholesterinsenkung. In einer 2-wöchigen klinischen Studie an 18 hypercholesterinämischen Patienten hemmte Ezetimib die intestinale Cholesterinabsorption um 54 % im Vergleich zu Placebo.

Pharmakodynamische Effekte

Eine Reihe von präklinischen Studien wurde durchgeführt, um die Selektivität von Ezetimib zur Hemmung der Cholesterinabsorption zu bestimmen. Ezetimib hemmte die Absorption von -Cholesterin, hatte aber keinen Einfluss auf die Absorption von Triglyceriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder den fettlöslichen Vitaminen A und D.

Epidemiologische Studien haben ergeben, dass die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität direkt mit der Höhe des Gesamt-C und des LDL-C und umgekehrt mit der Höhe des HDL-C variiert.

Die Verabreichung von Ezetimib zusammen mit einem Statin ist wirksam bei der Reduzierung des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und ACS-Ereignissen in der Vorgeschichte.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In kontrollierten klinischen Studien senkte Ezetimib, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit einem Statin, signifikant das Gesamtcholesterin (Total-C), das Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C), das Apolipoprotein B (Apo B) und die Trigylceride (TG) und erhöhte das High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) bei Patienten mit Hypercholesterinämie.

Primäre Hypercholesterinämie

In einer doppelblinden, placebokontrollierten, 8-wöchigen Studie wurden 769 Patienten mit Hypercholesterinämie, die bereits eine Statin-Monotherapie erhielten und nicht den LDL-C-Zielwert des National Cholesterol Education Program (NCEP) (2,6 bis 4.1 mmol/l, abhängig von den Ausgangscharakteristika) wurden randomisiert, um entweder Ezetimib 10 mg oder Placebo zusätzlich zu ihrer laufenden Statintherapie zu erhalten.

Unter den mit Statinen behandelten Patienten, die das LDL-C-Ziel zu Studienbeginn nicht erreichten (~82%), erreichten signifikant mehr Patienten, die mit Ezetimib randomisiert wurden, ihr LDL-C-Ziel am Endpunkt der Studie im Vergleich zu den Patienten, die mit Placebo randomisiert wurden (72% bzw. 19%). Die entsprechenden LDL-C-Senkungen waren signifikant unterschiedlich (25% bzw. 4% für Ezetimib gegenüber Placebo). Darüber hinaus senkte Ezetimib, zusätzlich zur laufenden Statintherapie, im Vergleich zu Placebo signifikant den Gesamt-C, Apo B und TG und erhöhte den HDL-C. In zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten, 12-wöchigen Studien mit 1.719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie senkte Ezetimib 10 mg im Vergleich zu Placebo signifikant den Gesamt-C (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) und TG (8 %) und erhöhte den HDL-C (3 %). Darüber hinaus hatte Ezetimib keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit und beeinträchtigte, wie andere Lipidsenker, nicht die adrenocortikale Steroidhormonproduktion.

In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie (ENHANCE) wurden 720 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie randomisiert und erhielten 2 Jahre lang entweder Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 80 mg (n = 357) oder Simvastatin 80 mg (n = 363). Das primäre Ziel der Studie war die Untersuchung der Wirkung der Ezetimib/Simvastatin-Kombinationstherapie auf die Intima-Media-Dicke (IMT) der Halsschlagader im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie. Der Einfluss dieses Surrogatmarkers auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist noch nicht nachgewiesen.

Der primäre Endpunkt, die Veränderung der mittleren IMT aller sechs Karotissegmente, unterschied sich nicht signifikant (p=0,29) zwischen den beiden Behandlungsgruppen, gemessen mittels B-Mode-Ultraschall. Unter Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 80 mg bzw. Simvastatin 80 mg allein nahm die Intima-Medial-Verdickung über die 2-Jahres-Dauer der Studie um 0,0111 mm bzw. 0,0058 mm zu (Ausgangswert mittlere Karotis-IMT 0.68 mm bzw. 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 80 mg senkte LDL-C, Gesamt-C, Apo B und TG signifikant stärker als Simvastatin 80 mg. Der prozentuale Anstieg des HDL-C war in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Die für Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 80 mg berichteten Nebenwirkungen entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil.

Pädiatrische Population

In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 138 Patienten (59 Jungen und 79 Mädchen) im Alter von 6 bis 10 Jahren (Durchschnittsalter 8.3 Jahre) mit heterozygoter familiärer oder nicht-familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) mit Ausgangs-LDL-C-Werten zwischen 3,74 und 9,92 mmol/l wurden randomisiert entweder mit Ezetimib 10 mg oder Placebo für 12 Wochen behandelt.

In Woche 12 reduzierte Ezetimib im Vergleich zu Placebo signifikant den Gesamt-C-Wert (-21% vs. 0%), den LDL-C-Wert (- 28% vs. -1%), den Apo-B-Wert (-22% vs. -1%) und den Nicht-HDL-C-Wert (-26% vs. 0%). Die Ergebnisse für die beiden Behandlungsgruppen waren ähnlich für TG und HDL-C (-6 % vs. +8 % bzw. +2 % vs. +1 %).

In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 142 Jungen (Tanner-Stadium II und älter) und 106 postmenarchale Mädchen im Alter von 10 bis 17 Jahren (Durchschnittsalter 14,2 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) mit LDL-C-Basiswerten zwischen 4,1 und 10.4 mmol/l wurden randomisiert und erhielten entweder Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin (10, 20 oder 40 mg) oder Simvastatin (10, 20 oder 40 mg) allein für 6 Wochen, Ezetimib in Kombination mit 40 mg Simvastatin oder 40 mg Simvastatin allein für die nächsten 27 Wochen und danach 20 Wochen lang die offene Kombination von Ezetimib und Simvastatin (10 mg, 20 mg oder 40 mg).

In Woche 6 reduzierte Ezetimib bei gleichzeitiger Verabreichung mit Simvastatin (alle Dosierungen) signifikant den Gesamt-C (38 % vs. 26 %), LDL-C (49 % vs. 34 %), Apo B (39 % vs. 27 %) und Non-HDL-C (47 % vs. 33 %) im Vergleich zu Simvastatin (alle Dosierungen) allein. Die Ergebnisse für die beiden Behandlungsgruppen waren ähnlich für TG und HDL-C (-17 % vs. -12 % bzw. +7 % vs. +6 %). In Woche 33 stimmten die Ergebnisse mit denen in Woche 6 überein und signifikant mehr Patienten, die Ezetimib und 40 mg Simvastatin erhielten (62 %), erreichten das NCEP-AAP-Idealziel (< 2,8 mmol/L ) für LDL-C im Vergleich zu denen, die 40 mg Simvastatin erhielten (25 %). In Woche 53, dem Ende der Open-Label-Verlängerung, blieben die Effekte auf die Lipidparameter erhalten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib bei gleichzeitiger Verabreichung mit Simvastatin-Dosen über 40 mg täglich wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib bei gleichzeitiger Verabreichung mit Simvastatin wurde bei pädiatrischen Patienten < im Alter von 10 Jahren nicht untersucht. Die langfristige Wirksamkeit einer Therapie mit Ezetimib bei Patienten unter 17 Jahren zur Senkung der Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter ist nicht untersucht worden.

Prävention kardiovaskulärer Ereignisse

Die IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie mit 18.144 Patienten, die innerhalb von 10 Tagen nach einer Hospitalisierung wegen eines akuten Koronarsyndroms (ACS; entweder akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris ) aufgenommen wurden. Die Patienten hatten zum Zeitpunkt der Vorstellung mit ACS einen LDL-C-Wert ≤125 mg/dL (≤3,2 mmol/L), wenn sie keine lipidsenkende Therapie erhalten hatten, oder ≤100 mg/dL (≤2,6 mmol/L), wenn sie eine lipidsenkende Therapie erhalten hatten. Alle Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Ezetimib/Simvastatin 10/40 mg (n=9067) oder Simvastatin 40 mg (n=9077) und wurden im Median 6,0 Jahre lang beobachtet.

Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 63,6 Jahren, 76 % waren männlich, 84 % waren kaukasisch und 27 % waren Diabetiker. Der durchschnittliche LDL-C-Wert zum Zeitpunkt des studienqualifizierenden Ereignisses betrug 80 mg/dL (2,1 mmol/L) bei denjenigen, die eine lipidsenkende Therapie erhielten (n=6390) und 101 mg/dL (2,6 mmol/L) bei denjenigen, die keine vorherige lipidsenkende Therapie erhielten (n=11594). Vor dem Krankenhausaufenthalt wegen des qualifizierenden ACS-Ereignisses waren 34 % der Patienten unter einer Statintherapie. Nach einem Jahr betrug der durchschnittliche LDL-C-Wert bei Patienten, die die Therapie fortsetzten, 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe. Der primäre Endpunkt war ein Kompositum aus kardiovaskulärem Tod, schwerwiegenden koronaren Ereignissen (MCE; definiert als nicht-tödlicher Myokardinfarkt, dokumentierte instabile Angina pectoris, die einen Krankenhausaufenthalt erforderte, oder eine koronare Revaskularisation, die mindestens 30 Tage nach der randomisierten Behandlungszuweisung stattfand) und nicht-tödlichem Schlaganfall. Die Studie zeigte, dass die Behandlung mit Ezetimib in Kombination mit Simvastatin einen inkrementellen Nutzen bei der Reduktion des primären zusammengesetzten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, MCE und nicht-tödlichem Schlaganfall im Vergleich zu Simvastatin allein bietet (relative Risikoreduktion von 6,4%, p=0,016). Der primäre Endpunkt trat bei 2572 von 9067 Patienten (7-Jahres-Kaplan-Meier-Rate 32,72 %) in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und bei 2742 von 9077 Patienten (7-Jahres-KM-Rate 34,67 %) in der Simvastatin-Gruppe allein auf. (Siehe Abbildung 1 und Tabelle 1.) Es wird erwartet, dass dieser inkrementelle Nutzen bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Statine, die nachweislich das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse senken, ähnlich ist. Die Gesamtmortalität war in dieser Hochrisikogruppe unverändert (siehe Tabelle 1).

Es gab einen Gesamtnutzen für alle Schlaganfälle; allerdings gab es einen kleinen nicht-signifikanten Anstieg der hämorrhagischen Schlaganfälle in der Ezetimib-Simvastatin-Gruppe im Vergleich zu Simvastatin allein (siehe Tabelle 1). Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall bei gleichzeitiger Verabreichung von Ezetimib mit höher wirksamen Statinen in Langzeitstudien wurde nicht untersucht.

Der Behandlungseffekt von Ezetimib/Simvastatin war im Allgemeinen konsistent mit den Gesamtergebnissen über viele Untergruppen hinweg, einschließlich Geschlecht, Alter, Rasse, medizinischer Vorgeschichte von Diabetes mellitus, Ausgangslipidwerte, frühere Statintherapie, früherer Schlaganfall und Hypertonie.

Abbildung 1: Wirkung von Ezetimibe/Simvastatin auf den primären zusammengesetzten Endpunkt kardiovaskulärer Tod, schwerwiegendes koronares Ereignis, oder nicht-tödlicher Schlaganfall

Tabelle 1

Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse nach Behandlungsgruppe bei allen randomisierten Patienten in IMPROVE-IT

a 6% wurden auf Ezetimib/Simvastatin 10/80 mg uptitriert.

b 27% wurden auf Simvastatin 80 mg uptitriert.

c Kaplan-Meier-Schätzung nach 7 Jahren.

d schließt ischämischen Schlaganfall oder Schlaganfall unbestimmten Typs ein.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH)

An einer doppelblinden, randomisierten, 12-wöchigen Studie nahmen 50 Patienten mit einer klinischen und/oder genotypischen Diagnose von HoFH teil, die Atorvastatin oder Simvastatin (40 mg) mit oder ohne begleitende LDL-Apherese erhielten. Die gleichzeitige Verabreichung von Ezetimib mit Atorvastatin (40 oder 80 mg) oder Simvastatin (40 oder 80 mg) führte zu einer signifikanten Senkung des LDL-C-Wertes um 15 % im Vergleich zur Erhöhung der Dosis von Simvastatin oder Atorvastatin-Monotherapie von 40 auf 80 mg.

Prävention schwerer vaskulärer Ereignisse bei chronischer Nierenerkrankung (CKD)

Die Study of Heart and Renal Protection (SHARP) war eine multinationale, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie, die an 9438 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung durchgeführt wurde, von denen ein Drittel zu Beginn der Studie an der Dialyse war. Insgesamt 4650 Patienten wurden einer fest dosierten Kombination von Ezetimib 10 mg mit Simvastatin 20 mg und 4620 Patienten einem Placebo zugeteilt und über einen Median von 4,9 Jahren beobachtet. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 62 Jahren, 63 % waren männlich, 72 % kaukasisch, 23 % Diabetiker und bei den nicht dialysepflichtigen Patienten lag die mittlere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) bei 26,5 ml/min/1,73 m2. Es gab keine Lipid-Einstiegskriterien. Der mittlere LDL-C-Wert bei Studienbeginn lag bei 108 mg/dL. Nach einem Jahr, einschließlich der Patienten, die die Studienmedikation nicht mehr einnahmen, wurde der LDL-C-Wert im Vergleich zu Placebo um 26 % durch Simvastatin 20 mg allein und um 38 % durch Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg gesenkt.

Der im SHARP-Protokoll spezifizierte primäre Vergleich war eine Intention-to-Treat-Analyse der „größeren vaskulären Ereignisse“ (MVE; definiert als nicht tödlicher MI oder Herztod, Schlaganfall oder ein Revaskularisierungsverfahren) bei nur den Patienten, die ursprünglich in die Ezetimib- kombiniert mit Simvastatin- (n=4193) oder Placebo-Gruppe (n=4191) randomisiert wurden. Die sekundären Analysen umfassten dasselbe Kompositum, das für die gesamte Kohorte analysiert wurde, die (zu Studienbeginn oder im ersten Jahr) auf Ezetimib in Kombination mit Simvastatin (n=4650) oder Placebo (n=4620) randomisiert wurde, sowie die Komponenten dieses Komposits.

Die primäre Endpunktanalyse zeigte, dass Ezetimib in Kombination mit Simvastatin das Risiko für schwerwiegende vaskuläre Ereignisse signifikant reduzierte (749 Patienten mit Ereignissen in der Placebogruppe vs. 639 in der Ezetimib-Kombination mit Simvastatin) mit einer relativen Risikoreduktion von 16 % (p=0,001).

Dieses Studiendesign erlaubte jedoch keinen separaten Beitrag der Monokomponente Ezetimib zur Wirksamkeit, um das Risiko für schwerwiegende vaskuläre Ereignisse bei Patienten mit CKD signifikant zu reduzieren.

Die einzelnen Komponenten der MVE bei allen randomisierten Patienten sind in Tabelle 2 dargestellt. Ezetimib in Kombination mit Simvastatin reduzierte signifikant das Risiko für Schlaganfall und jegliche Revaskularisation, mit nicht-signifikanten numerischen Unterschieden zugunsten von Ezetimib in Kombination mit Simvastatin für nicht-tödlichen MI und Herztod.

Tabelle 2

Hauptvaskuläre Ereignisse nach Behandlungsgruppe bei allen randomisierten Patienten in SHARPa

aIntention-to-treat-Analyse aller SHARP-Patienten, die entweder bei Studienbeginn oder im Jahr 1 zu Ezetimib kombiniert mit Simvstatin oder Placebo randomisiert wurden

bMAE; definiert als das Kompositum aus nicht-tödlichem Myokardinfarkt, koronarem Tod, nicht-hämorrhagischem Schlaganfall oder einer Revaskularisation

Die absolute Senkung des LDL-Cholesterins, die mit Ezetimib in Kombination mit Simvastatin erreicht wurde, war bei Patienten mit einem niedrigeren LDL-C Ausgangswert (<2.5 mmol/l) und Dialysepatienten zu Beginn der Studie niedriger als bei den anderen Patienten, und die entsprechenden Risikoreduktionen in diesen beiden Gruppen waren abgeschwächt.

Aortenstenose

Die Simvastatin- und Ezetimib-Studie zur Behandlung der Aortenstenose (SEAS) war eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit einer medianen Dauer von 4.4 Jahren, die an 1873 Patienten mit asymptomatischer Aortenstenose (AS) durchgeführt wurde, dokumentiert durch Doppler-gemessene Aorten-Spitzenflussgeschwindigkeit im Bereich von 2,5 bis 4,0 m/s. In die Studie wurden nur Patienten aufgenommen, bei denen eine Statinbehandlung zur Senkung des Risikos für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen als nicht erforderlich angesehen wurde. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Placebo oder die gleichzeitige Verabreichung von Ezetimib 10 mg und Simvastatin 40 mg täglich.

Der primäre Endpunkt war das Kompositum aus schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen (MCE), bestehend aus kardiovaskulärem Tod, Aortenklappenersatz (AVR), kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) als Folge des Fortschreitens der AS, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, koronarer Bypass-Transplantation (CABG), perkutaner Koronarintervention (PCI), Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris und nicht-hämorrhagischem Schlaganfall. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren Zusammensetzungen von Untergruppen der primären Endpunkt-Ereigniskategorien.

Im Vergleich zu Placebo reduzierte Ezetimib/Simvastatin 10/40 mg das Risiko für MCE nicht signifikant. Der primäre Endpunkt trat bei 333 Patienten (35,3 %) in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und bei 355 Patienten (38,2 %) in der Placebo-Gruppe auf (Hazard Ratio in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe, 0,96; 95 % Konfidenzintervall, 0,83 bis 1,12; p = 0,59). Ein Aortenklappenersatz wurde bei 267 Patienten (28,3 %) in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und bei 278 Patienten (29,9 %) in der Placebogruppe durchgeführt (Hazard Ratio, 1,00; 95 % CI, 0,84 bis 1,18; p = 0,97). Weniger Patienten hatten ischämische kardiovaskuläre Ereignisse in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe (n=148) als in der Placebo-Gruppe (n=187) (Hazard Ratio, 0,78; 95% CI, 0,63 bis 0,97; p = 0.02), hauptsächlich wegen der geringeren Anzahl von Patienten, die sich einer koronaren Bypass-Operation unterzogen.

Krebs trat in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe häufiger auf (105 versus 70, p = 0,01). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist ungewiss, da sich in der größeren SHARP-Studie die Gesamtzahl der Patienten mit einem Krebsvorfall (438 in der Ezetimib/Simvastatin- versus 439 in der Placebogruppe) nicht unterschied. Außerdem unterschied sich in der IMPROVE-IT-Studie die Gesamtzahl der Patienten mit einem neu aufgetretenen Malignom (853 in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe versus 863 in der Simvastatin-Gruppe) nicht signifikant, so dass das Ergebnis der SEAS-Studie durch SHARP oder IMPROVE-IT nicht bestätigt werden konnte.