Pelzhandel und die Union Pacific Railroad
Den frühen Entdeckern folgte eine kleine Anzahl von Pelzhändlern. Obwohl es wahrscheinlich nie mehr als 500 Händler zu einer bestimmten Zeit in Wyoming gab, war die Wirtschaft des Staates zwischen 1825 und 1840 stark von den Aktivitäten berühmter Trapper und Händler abhängig, darunter Jim Bridger, William Sublette, Jedediah Smith und Thomas Fitzpatrick.
Die Zahl der Menschen, die in das Gebiet von Wyoming kamen, stieg mit der Westwärtsbewegung der US-Bevölkerung. Nach der Entdeckung des Südpasses durch die Rocky Mountains durchquerten zwischen 1841 und 1868 bis zu 400.000 Auswanderer Wyoming auf dem Oregon-, Overland-, Mormonen-, Bozeman- und Bridger-Trail, die in die heutigen Bundesstaaten Oregon, Washington, Montana, Utah und Kalifornien führten. Es wird geschätzt, dass allein im Jahr 1850 bis zu 55.000 Menschen den zukünftigen Staat durchquerten. Pony-Express-Reiter, darunter William F. Cody, besser bekannt als Buffalo Bill, beförderten zwischen April 1860 und Oktober 1861 die Post durch Wyoming. Die Militärposten Fort Laramie und Fort Phil Kearny wurden in dieser Zeit errichtet.
Im November 1867 erreichte der erste Zug der Union Pacific Railroad Cheyenne und machte den Staat für Siedler und Besucher zugänglich. Ebenfalls in diesem Jahr wurde Fort D.A. Russell (heute Francis E. Warren Air Force Base) an einem Seitenarm des South Platte River, 3 Meilen (5 km) westlich des heutigen Cheyenne, errichtet. Cheyenne wuchs von einer Handvoll Menschen auf mehr als 6.000 im ersten Jahr, obwohl die Stadt größtenteils aus Zelten und Hütten bestand, mit einer begrenzten Anzahl von Geschäftsgebäuden. Dieses schnelle Bevölkerungswachstum setzte sich im Süden Wyomings fort, als die Gleise der Union Pacific quer durch den Staat verliefen und schließlich 1868 Utah erreichten. Der Bau der Eisenbahn lenkte die Aufmerksamkeit auf den Westen, und das Wyoming-Territorium wurde am 25. Juli 1868 gegründet.