WARNHINWEISE
Eingeschlossen als Teil des Abschnitts PRECAUTIONS.
VORSICHTSMASSNAHMEN
ZNS-depressive Wirkungen und Beeinträchtigung am nächsten Tag
Intermezzo hat, wie andere sedativ-hypnotische Arzneimittel, depressive Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS). Die gleichzeitige Verabreichung mit anderen ZNS-depressiven Substanzen (z.B. Benzodiazepine, Opioide, trizyklische Antidepressiva, Alkohol) erhöht das Risiko einer ZNS-Depression. Eine Dosisanpassung von Intermezzo und anderen gleichzeitigen ZNS-Depressiva kann notwendig sein, wenn Intermezzo zusammen mit solchen Wirkstoffen verabreicht wird, da die Wirkungen möglicherweise additiv sind. Die Anwendung von Intermezzo zusammen mit anderen Sedativa-Hypnotika (einschließlich anderer Zolpidem-Produkte) zur Schlafenszeit oder mitten in der Nacht wird nicht empfohlen.
In einer Studie zur Fahrtauglichkeit wiesen gesunde Probanden, die Intermezzo mit weniger als vier Stunden verbleibender Schlafenszeit erhielten, im Vergleich zu Probanden, die Placebo erhielten, Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit auf. Das Risiko einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit (und der Psychomotorik) am nächsten Tag ist erhöht, wenn Intermezzo mit einer verbleibenden Schlafdauer von weniger als 4 Stunden eingenommen wird, wenn eine höhere als die empfohlene Dosis eingenommen wird, wenn es zusammen mit anderen ZNS-Depressiva verabreicht wird oder wenn es zusammen mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die die Blutspiegel von Zolpidem erhöhen.
Erforderliche Abklärung komorbider Diagnosen
Da Schlafstörungen die Manifestation einer körperlichen und/oder psychiatrischen Störung sein können, sollte eine symptomatische Behandlung der Schlaflosigkeit nur nach einer sorgfältigen Untersuchung des Patienten eingeleitet werden. Wenn sich die Schlaflosigkeit nach 7 bis 10 Tagen Behandlung nicht bessert, kann dies ein Hinweis auf eine psychiatrische und/oder medizinische Grunderkrankung sein, die abgeklärt werden sollte. Eine Verschlimmerung der Schlaflosigkeit oder das Auftreten neuer Denk- oder Verhaltensauffälligkeiten kann die Folge einer unerkannten psychiatrischen oder körperlichen Störung sein. Solche Befunde sind im Verlauf der Behandlung mit sedativ-hypnotischen Arzneimitteln, einschließlich Zolpidem, aufgetreten.
Schwere anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen
Fälle von Angioödemen mit Beteiligung der Zunge, der Stimmritze oder des Kehlkopfes wurden bei Patienten nach der Einnahme der ersten oder nachfolgenden Dosen von Zolpidem berichtet. Bei einigen Patienten traten zusätzliche Symptome wie Dyspnoe, Rachenverschluss oder Übelkeit und Erbrechen auf, die auf eine Anaphylaxie hindeuten. Einige Patienten haben eine medizinische Behandlung in der Notaufnahme benötigt. Patienten, die nach der Behandlung mit Zolpidem ein Angioödem oder eine Anaphylaxie entwickeln, sollten nicht erneut mit Intermezzo behandelt werden.
Abnormales Denken und Verhaltensänderungen
Bei Patienten, die mit Sedativa-Hypnotika einschließlich Zolpidem behandelt wurden, wurde über abnormes Denken und Verhaltensänderungen berichtet. Einige dieser Veränderungen umfassten eine verminderte Hemmschwelle (z. B. Aggressivität und Extrovertiertheit, die nicht ihrem Charakter zu entsprechen scheinen), bizarres Verhalten, Unruhe und Depersonalisierung. Visuelle und auditive Halluzinationen wurden ebenfalls berichtet.
In kontrollierten Studien mit Zolpidemtartrat 10 mg, das zur Schlafenszeit eingenommen wurde, < berichteten 1 % der Erwachsenen mit Schlaflosigkeit, die Zolpidem erhielten, über Halluzinationen. In einer klinischen Studie berichteten 7 % der pädiatrischen Patienten, die mit Zolpidemtartrat 0,25 mg/kg vor dem Schlafengehen behandelt wurden, über Halluzinationen, im Vergleich zu 0 %, die mit Placebo behandelt wurden.
Komplexe Verhaltensweisen wie „Schlaffahren“ (d. h. Autofahren, während man nach der Einnahme eines Sedativums-Hypnotikums nicht vollständig wach ist, mit Amnesie für das Ereignis) wurden sowohl bei Sedativum-Hypnotik-naiven als auch bei Sedativum-Hypnotik-erfahrenen Personen berichtet. Obwohl Verhaltensweisen wie „Schlaftrunkenheit“ mit Zolpidem allein in therapeutischen Dosen aufgetreten sind, erhöht die gleichzeitige Verabreichung von Zolpidem mit Alkohol und anderen ZNS-Depressiva das Risiko solcher Verhaltensweisen, ebenso wie die Verwendung von Zolpidem in Dosen, die die empfohlene Höchstdosis überschreiten. Aufgrund des Risikos für den Patienten und die Allgemeinheit sollte das Absetzen von Intermezzo bei Patienten, die über eine „Schlaffahren“-Episode berichten, dringend in Erwägung gezogen werden.
Andere komplexe Verhaltensweisen (z. B. Zubereitung und Verzehr von Nahrung, Telefonieren oder Sex) wurden bei Patienten berichtet, die nach der Einnahme eines Sedativums/Hypnotikums nicht vollständig wach sind. Wie beim „Schlaffahren“ erinnern sich die Patienten in der Regel nicht an diese Ereignisse. Amnesie, Angstzustände und andere neuropsychiatrische Symptome können ebenfalls auftreten.
Das Auftreten neuer Verhaltensweisen oder Symptome, die Anlass zur Besorgnis geben, erfordert eine sorgfältige und sofortige Abklärung.
Verwendung bei Patienten mit Depressionen
Bei primär depressiven Patienten, die mit Sedativa-Hypnotika behandelt wurden, wurde über eine Verschlimmerung der Depression sowie über Suizidgedanken und -handlungen (einschließlich vollendeter Suizide) berichtet. Bei solchen Patienten kann Suizidalität vorliegen und es können Schutzmaßnahmen erforderlich sein. Eine absichtliche Überdosierung ist bei dieser Patientengruppe häufiger, daher sollte dem Patienten die niedrigste Tablettenzahl, die machbar ist, zu einem beliebigen Zeitpunkt verordnet werden.
Respiratorische Depression
Obwohl Studien mit 10 mg Zolpidemtartrat bei gesunden Probanden oder bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) keine atemdepressiven Wirkungen bei hypnotischen Dosen zeigten, wurde eine Reduktion desBei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Schlafapnoe wurde bei der Behandlung mit Zolpidem im Vergleich zu Placebo eine Reduktion des Total Arousal Index, zusammen mit einer Reduktion der niedrigen Sauerstoffsättigung und einer Zunahme der Zeiten der Sauerstoffentsättigung unter 80 % und 90 %, beobachtet. Da Sedativa-Hypnotika die Fähigkeit haben, den Atemantrieb zu dämpfen, sollten Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, wenn Intermezzo Patienten mit eingeschränkter Atemfunktion verschrieben wird. Das Risiko einer Atemdepression sollte vor der Verschreibung von Intermezzo bei Patienten mit Atemstörungen, einschließlich Schlafapnoe und Myasthenia gravis, bedacht werden.
Absetzerscheinungen
Es gab Berichte über Entzugserscheinungen und -symptome nach rascher Dosisreduktion oder abruptem Absetzen von Zolpidem.Überwachen Sie die Patienten auf Toleranz, Missbrauch und Abhängigkeit.
Informationen zur Patientenberatung
Siehe FDA-zugelassene Patienteninformation (Medication Guide).
Informieren Sie die Patienten und ihre Familien über die Vorteile und Risiken der Behandlung mit Intermezzo. Informieren Sie die Patienten über die Verfügbarkeit des Beipackzettels und weisen Sie sie an, den Beipackzettel vor Beginn der Behandlung mit Intermezzo und bei jeder Neubefüllung des Rezepts zu lesen.
Lesen Sie den Beipackzettel von Intermezzo mit jedem Patienten vor Beginn der Behandlung durch. Weisen Sie die Patienten oder das Pflegepersonal darauf hin, dass Intermezzo nur wie verordnet eingenommen werden sollte.
ZNS-depressive Wirkungen und Beeinträchtigung am nächsten Tag
Erläutern Sie den Patienten, dass Intermezzo das Potenzial hat, Beeinträchtigungen am nächsten Tag hervorzurufen, und dass dieses Risiko erhöht ist, wenn die Dosierungsanweisungen nicht sorgfältig befolgt werden. Sagen Sie den Patienten, dass sie mindestens 4 Stunden nach der Einnahme warten sollen, bis sie sich vollständig wach fühlen, bevor sie Auto fahren oder andere Aktivitäten ausüben, die volle geistige Aufmerksamkeit erfordern.
Schwere anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen
Informieren Sie die Patienten, dass schwere anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen mit Zolpidem aufgetreten sind. Beschreiben Sie die Anzeichen/Symptome dieser Reaktionen und raten Sie den Patienten, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn eine dieser Reaktionen auftritt.
Schlafwandeln und andere komplexe Verhaltensweisen
Informieren Sie die Patienten und ihre Familien darüber, dass Zolpidem mit „Schlafwandeln“ und anderen komplexen Verhaltensweisen in Verbindung gebracht wurde, während sie nicht vollständig wach sind (Essen zubereiten und essen, telefonieren oder Sex haben), und sagen Sie den Patienten und ihren Familien, dass sie sofort ihren Arzt anrufen sollen, wenn sie eines dieser Symptome entwickeln.
Suizid
Sagen Sie den Patienten, dass sie jeden Suizidgedanken sofort melden sollen.
Verabreichungshinweise
Für detaillierte Anweisungen zur Anwendung von Intermezzo weisen Sie die Patienten darauf hin, die Gebrauchsinformation zu lesen.
Erklären Sie den Patienten, dass Intermezzo nur einmal pro Nacht eingenommen werden soll, wenn sie mitten in der Nacht aufwachen und Schwierigkeiten haben, wieder einzuschlafen. Weisen Sie den Patienten darauf hin, dass Intermezzo nur dann eingenommen werden soll, wenn vor dem geplanten Aufwachen noch 4 Stunden Schlafzeit verbleiben.
Weisen Sie den Patienten an, die Tablette unter die Zunge zu legen und sie vor dem Schlucken vollständig zerfallen zu lassen. Sagen Sie dem Patienten, dass Intermezzo nicht im Ganzen geschluckt werden soll. Weisen Sie den Patienten darauf hin, dass die Wirkung von Intermezzo verlangsamt werden kann, wenn es mit oder unmittelbar nach einer Mahlzeit eingenommen wird.
Weisen Sie den Patienten an, die Tablette kurz vor der Einnahme aus dem Dosierbeutel zu nehmen. Weisen Sie die Patienten darauf hin, Intermezzo NICHT einzunehmen, wenn sie an diesem Tag oder vor dem Schlafengehen Alkohol getrunken haben.
Für Informationen zu diesem Produkt können sich Angehörige der Gesundheitsberufe telefonisch an die Medizinische Serviceabteilung von Purdue Pharma wenden (1-888-726-7535).
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Zolpidem wurde Ratten und Mäusen über 2 Jahre in Dosen von 4, 18 und 80 mg Base/kg/Tag verabreicht. Bei Mäusen entsprechen diese Dosen in etwa dem 7-, 30- bzw. 140-fachen der empfohlenen Humandosis (RHD) von 3,5 mg/Tag (ca. 2,8 mg Zolpidem-Base) auf mg/m²-Basis, bei Ratten dem 15-, 60- bzw. 280-fachen der RHD auf mg/m²-Basis. Bei Mäusen wurden keine Hinweise auf ein karzinogenes Potential beobachtet. Bei Ratten wurden bei mittleren und hohen Dosen Nierentumore (Lipome, Liposarkome) beobachtet.
Mutagenese
Zolpidem war in in vitro (bakterielle Reversemutation, Maus-Lymphome und Chromosomenaberrationen) und in vivo (Mäusekern) genetisch-toxikologischen Assays negativ.
Beeinträchtigung der Fertilität
Die orale Verabreichung von Zolpidem (Dosen von 4, 20 und 100mg Base/kg/Tag) an Ratten vor und während der Paarung und bei den Weibchen bis zum 25. postpartalen Tag führte bei der höchsten getesteten Dosis zu unregelmäßigen Östruszyklen und verlängerten präkoitalen Intervallen. Die unwirksame Dosis für diese Befunde entspricht etwa dem 70-fachen der RHD auf mg/m²-Basis. Es gab keine Beeinträchtigung der Fertilität bei irgendeiner getesteten Dosis.
Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Zolpidem bei schwangeren Frauen. Studien an Kindern zur Beurteilung der Auswirkungen einer pränatalen Exposition gegenüber Zolpidem wurden nicht durchgeführt; es wurde jedoch über Fälle von schwerer Atemdepression bei Neugeborenen berichtet, wenn Zolpidem gegen Ende der Schwangerschaft eingenommen wurde, insbesondere wenn es zusammen mit anderen ZNS-Depressiva eingenommen wurde.Kinder, die von Müttern geboren wurden, die sedativ-hypnotische Arzneimittel einnahmen, können während der postnatalen Periode einem Risiko für Entzugserscheinungen ausgesetzt sein. Bei Kindern von Müttern, die während der Schwangerschaft sedativ-hypnotische Arzneimittel eingenommen haben, wurde auch über neonatale Schlaffheit berichtet. Intermezzo sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt.
Die Verabreichung von Zolpidem an trächtige Ratten und Kaninchen führte bei Dosen, die über der empfohlenen Humandosis (RHD) von 3,5 mg/Tag (ca. 2,8 mg/Tag Zolpidem-Basis) lagen, zu unerwünschten Wirkungen auf die Nachkommen; Teratogenität wurde jedoch nicht beobachtet.
Wenn Zolpidem in oralen Dosen von 4, 20 und 100 mg Base/kg/Tag an trächtige Ratten während der Organogenese verabreicht wurde, wurden dosisabhängige Abnahmen der fetalen Schädelverknöcherung bei allen außer der niedrigsten Dosis beobachtet, die ungefähr dem 15-fachen der RHD auf mg/m²-Basis entspricht.Bei Kaninchen, die während der Organogenese mit Zolpidem in oralen Dosen von 1, 4 und 16 mg/kg/Tag behandelt wurden, wurden bei der höchsten getesteten Dosis ein erhöhter embryofetaler Tod und eine unvollständige fetale Schädelossifikation beobachtet. Die No-Effect-Dosis für die embryo-fetale Toxizität bei Kaninchen beträgt etwa das 30-fache der RHD auf mg/m²-Basis. Die Verabreichung von Zolpidem an Ratten in oralen Dosen von 4, 20 und 100 mg Base/kg/Tag während des letzten Teils der Trächtigkeit und während der gesamten Laktation führte bei allen außer der niedrigsten Dosis, die etwa dem 15-fachen der RHD auf mg/m²-Basis entspricht, zu einem verminderten Wachstum und Überleben der Nachkommen.
Stillende Mütter
Zolpidem wird in die menschliche Milch ausgeschieden. Die Wirkung von Zolpidem auf den stillenden Säugling ist nicht bekannt.
Pädiatrische Anwendung
Intermezzo wird nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Intermezzo wurde bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren nicht nachgewiesen.
In einer 8-wöchigen Studie an pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 bis 17 Jahren) mit Schlaflosigkeit im Zusammenhang mit ADHS führte eine orale Lösung von Zolpidemtartrat in einer Dosierung von 0,25 mg/kg zur Schlafenszeit nicht zu einer Verkürzung der Schlaflatenz im Vergleich zu Placebo. Halluzinationen wurden bei 7% der pädiatrischen Patienten, die Zolpidem erhielten, berichtet; keiner der pädiatrischen Patienten, die Placebo erhielten, berichtete über Halluzinationen.
Geriatrische Anwendung
Bei geriatrischen Patienten ist eine Dosisanpassung erforderlich. Sedierende Arzneimittel können bei älteren Menschen Verwirrung und Übersedierung hervorrufen; ältere Patienten sollten generell mit niedrigen Dosen von Intermezzo begonnen und engmaschig beobachtet werden.
Klinische Studienerfahrungen mit anderen Zolpidem-Formulierungen (5 mg bis 10 mg orales Zolpidemtartrat), die zur Schlafenszeit verabreicht wurden:
Insgesamt 154 Patienten in US-amerikanischen kontrollierten klinischen Studien und 897 Patienten in nicht-amerikanischen klinischen Studien, die orales Zolpidem erhielten, waren ≥ 60 Jahre alt. Für einen Pool von US-Patienten, die orales Zolpidemtartrat in einer Dosierung von ≤ 10 mg oder Placebo erhielten, gab es drei unerwünschte Wirkungen, die mit einer Inzidenz von mindestens 3 % für Zolpidem auftraten und bei denen die Zolpidem-Inzidenz mindestens doppelt so hoch war wie die Placebo-Inzidenz (sieheTabelle 2).
Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei geriatrischen Patienten in gepoolten Studien mit 5 mg bis 10 mg oralem Zolpidemtartrat zur Schlafenszeit
| Nebenwirkung | 5 bis 10 mg orales Zolpidem-Tartrat | Placebo |
| Schwindel | 3% | 0% |
| Schläfrigkeit | 5% | 2% |
| Durchfall | 3% | 1% |
Stürze bei geriatrischen Patienten
Insgesamt 30/1,959 (2%) Nicht-US.S. Patienten, die andere Zolpidem-Formulierungen (5 mg bis 10 mg orales Zolpidemtartrat) erhielten, meldeten Stürze, darunter 28/30 (93 %), die ≥ 70 Jahre alt waren. Von diesen 28 Patienten erhielten 23 (82 %) Zolpidemtartrat-Dosen > 10 mg. Insgesamt 24/1.959 (1 %) nicht-amerikanische Patienten, die Zolpidem erhielten, berichteten über Verwirrtheit, darunter 18/24 (75 %), die ≥ 70 Jahre alt waren. Von diesen 18 Patienten erhielten 14 (78 %) Zolpidemtartrat in einer Dosis von > 10 mg.
Die Dosis von Intermezzo bei älteren Patienten beträgt 1,75 mg, um unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer Beeinträchtigung der motorischen und/oder kognitiven Leistungsfähigkeit und einer ungewöhnlichen Empfindlichkeit gegenüber sedativ-hypnotischen Arzneimitteln zu minimieren.
Geschlechtsunterschied in der Pharmakokinetik
Frauen haben nach sublingualer Verabreichung einer 3,5 mg-Dosis von Intermezzo Zolpidem Tartrat mit einer geringeren Rate aus dem Körper ausgeschieden als Männer (2,7 ml/min/kg vs. 4,0 ml/min/kg). Die Cmax- und AUC-Parameter von Zolpidem waren bei der gleichen Dosis bei weiblichen Probanden im Vergleich zu männlichen Probanden um etwa 45 % höher. Angesichts der höheren Blutspiegel von Zolpidemtartrat bei Frauen im Vergleich zu Männern bei einer gegebenen Dosis beträgt die empfohlene Dosis von Intermezzo für Frauen 1,75 mg und die empfohlene Dosis für erwachsene Männer 3,5 mg.