Typ-2-Diabetes ist dabei, als Autoimmunerkrankung und nicht nur als Stoffwechselstörung neu definiert zu werden, sagte ein Autor einer neuen Studie, die diese Woche in Nature Medicine veröffentlicht wurde. Die Ergebnisse dieser Studie könnten zu neuen Diabetes-Behandlungen führen, die auf das Immunsystem abzielen, anstatt zu versuchen, den Blutzucker zu kontrollieren.
Im Rahmen der Studie zeigten die Forscher, dass ein Antikörper namens Anti-CD20, der auf reife B-Zellen im Immunsystem abzielt und diese eliminiert, die Entwicklung von Diabetes Typ 2 bei Labormäusen, die anfällig für die Krankheit sind, stoppte und ihren Blutzuckerspiegel wieder normalisierte.
Anti-CD20, das in den USA unter den Handelsnamen Rituxan und MabThera erhältlich ist, ist bereits als Behandlung für einige Autoimmunkrankheiten und Blutkrebs beim Menschen zugelassen, aber es sind weitere Forschungen nötig, um zu sehen, ob es auch gegen Diabetes beim Menschen wirkt.
Die Forscher glauben, dass die Insulinresistenz, das Kennzeichen des Typ-2-Diabetes (im Gegensatz zum Typ-1-Diabetes, bei dem die Insulin produzierenden Zellen zerstört werden), das Ergebnis von B-Zellen und anderen Immunzellen ist, die das körpereigene Gewebe angreifen.
Mit-Erstautor Daniel Winer, jetzt ein endokriner Pathologe am University Health Network der Universität von Toronto in Ontario, Kanada, begann die Arbeit an der Studie als Postdoc an der Stanford University School of Medicine in Kalifornien, USA. Gegenüber der Presse sagte er:
„Wir sind dabei, eine der häufigsten Krankheiten in Amerika als Autoimmunerkrankung neu zu definieren, anstatt als reine Stoffwechselerkrankung.“
„Diese Arbeit wird die Art und Weise verändern, wie Menschen über Fettleibigkeit denken, und wird wahrscheinlich die Medizin für die nächsten Jahre beeinflussen, da Ärzte beginnen, ihren Fokus auf immunmodulierende Behandlungen für Typ-2-Diabetes zu verlagern“, fügte er hinzu.
Die Entdeckung bringt den Typ-2-Diabetes, der bisher eher als Stoffwechselerkrankung angesehen wurde, näher an den Typ-1-Diabetes, bei dem das Immunsystem die insulinproduzierenden Zellen in der Bauchspeicheldrüse angreift und zerstört.
Der Typ-2-Diabetes tritt auf, wenn das Gewebe des Körpers allmählich immer resistenter gegen Insulin wird, das Hormon, das die Glukose aus der Nahrung aufnimmt und zu den Zellen transportiert, um sie in Energie umzuwandeln.
Wir wissen nicht, was dazu führt, dass das Gewebe bei Typ-2-Diabetes resistent gegen Insulin wird, aber wir wissen, dass es mit Fettleibigkeit zusammenhängt und oft in Familien vorkommt.
Co-Erstautoren der Studie sind neben Daniel Winer sein Zwillingsbruder Shawn Winer vom Hospital for Sick Children an der Universität Toronto und Stanford-Forschungsmitarbeiter Lei Shen. Der leitende Autor ist der Stanford Pathologie-Professor Edgar Engleman, der auch Direktor des Stanford Blood Center ist.
Vor einigen Jahren begannen Daniel und Shawn Winer mit der Überlegung, dass Immunzellen, einschließlich T-Zellen (die vor allem an zellvermittelten Immunantworten beteiligt sind) und B-Zellen (die vor allem an Antikörperantworten beteiligt sind), Entzündungen im Fettgewebe verursachen können, das die inneren Organe umgibt und schützt.
Die Fütterung von Mäusen mit einer fett- und kalorienreichen Diät führt zu dieser Art von Entzündung, da die Fettzellen schneller wachsen als die Blutversorgung (Ähnliches passiert bei Menschen mit Typ-2-Diabetes). So beginnen die Fettzellen abzusterben und verschütten ihren Inhalt, den die Aufräumzellen des Immunsystems, die Makrophagen, mitnehmen und aufwischen.
Engleman sagte:
„Diese Immunreaktion verursacht Verwüstung im Fettgewebe.“
Indem die Forscher die Reaktion genauer untersuchten, fanden sie heraus, dass nicht nur die Makrophagen daran beteiligt sind, sondern auch die T-Zellen und die B-Zellen, die allmählich die Fähigkeit der verbleibenden Fettzellen hemmen, auf Insulin zu reagieren, wodurch Fettsäuren ins Blut sickern.
Ein zu hoher Fettsäurespiegel im Blut führt zu Fettlebererkrankungen, hohem Cholesterinspiegel, Bluthochdruck und noch mehr Insulinresistenz im Körper.
Um ihre Ideen zu testen (eine Arbeit aus dem Jahr 2009, ebenfalls in Nature Medicine mit Shawn Winer als Erstautor, beschreibt diese frühe Arbeit), fütterten die Forscher Labormäuse mit einer fettreichen, kalorienreichen Diät, so dass sie innerhalb weniger Wochen begannen, fettleibig zu werden und ihr Blutzucker anstieg. Aber als die Forscher die Wirkung der T-Zellen blockierten, der Zellen im Immunsystem, die Reaktionen in den Zellen im Gewebe auslösen, entwickelten die Mäuse keinen Diabetes.
So begannen sie, die B-Zellen zu untersuchen, die Zellen, die arbeiten, indem sie die T-Zellen stimulieren und Antikörper produzieren. Sie interessierten sich für B-Zellen, weil die Antikörper, die sie bilden, den Körper nicht nur vor Infektionen schützen, sondern auch Krankheiten verursachen können.
Für diesen Teil ihrer Arbeit veränderten sie Mäuse genetisch so, dass ihnen B-Zellen fehlten, setzten sie dann auf eine fettreiche, kalorienreiche Diät und stellten fest, dass sie keine Insulinresistenz entwickelten. Als sie jedoch denselben Mäusen B-Zellen oder Antikörper von fettleibigen, insulinresistenten Mäusen injizierten, verringerte sich ihre Fähigkeit, Glukose zu verstoffwechseln, und ihr Nüchtern-Insulinspiegel stieg an.
Um zu sehen, ob ein solcher Effekt auch beim Menschen auftritt, untersuchten die Forscher dann 32 übergewichtige Menschen, die sich in Alter und Gewicht und nur in ihrer Empfindlichkeit gegenüber Insulin unterschieden.
Sie fanden heraus, dass diejenigen mit Insulinresistenz Antikörper gegen einige ihrer eigenen Proteine bildeten, während diejenigen, die nicht insulinresistent waren, diese Antikörper nicht hatten.
Daniel Winer sagte, dies sei „sehr suggestiv“, dass die Entwicklung der Insulinresistenz beim Menschen damit zusammenhängt, dass der Körper seine eigenen Proteine angreift.
„Es verbindet wirklich das Konzept der Insulinresistenz mit Autoimmunität“, erklärte er.
Winer glaubt, dass es eines Tages möglich sein könnte, Impfstoffe gegen Typ-2-Diabetes zu entwickeln, die eher schützende als schädliche Immunantworten auslösen, „wenn wir ein Panel von Antikörpern identifizieren könnten, das vor der Entwicklung einer Insulinresistenz schützen könnte“, vermutete er.
In einem letzten Schritt der Studie testeten die Forscher die Wirkung eines Maus-Gegenstücks zum FDA-zugelassenen Anti-CD20-Antikörper Rituximab bei Mäusen, die sechs Wochen lang mit einer fettreichen, kalorienreichen Diät gefüttert wurden. Sie zeigten, dass der Anti-CD20 sich an reife B-Zellen anheftete und sie gezielt zerstörte.
Das Anti-CD20 verhinderte jedoch nicht, dass neue B-Zellen gebildet wurden: Nach einer anfänglichen Behandlungsphase verbesserten die Mäuse ihre Fähigkeit, Glukose zu verstoffwechseln, und ihre Nüchternwerte von Insulin stiegen an, aber nach einer Weile, wie bei einer Behandlung, die 40 Tage dauerte, begannen sie wieder eine Insulinresistenz zu entwickeln, da neue Chargen von B-Zellen gebildet wurden.
Die Forscher warnten davor, voreilige Schlüsse zu ziehen, dass Rituximab beim Menschen auf die gleiche Weise wirkt, insbesondere wenn der Typ-2-Diabetes bereits etabliert ist.
Engleman sagte, auch wenn ihre Ergebnisse „stark darauf hindeuten, dass die Immunmodulation als potenzielle Therapie beim Menschen in Betracht gezogen werden sollte“, bis wir diese Effekte beim Menschen nachweisen und Therapien in klinischen Studien erfolgreich testen können, „sind Diät und Bewegung immer noch die besten Wege, um Typ-2-Diabetes beim Menschen zu verhindern“.
Gelder für die Forschung kamen von den National Institutes of Health. Daniel und Shawn Winer von der Stanford University und dem Hospital for Sick Children in Toronto haben gemeinsame Patentanmeldungen im Zusammenhang mit dem Einsatz von B-Zellen und anderen Wirkstoffen, wie sie in den Studien beschrieben wurden, eingereicht.
„B-Zellen fördern die Insulinresistenz durch Modulation von T-Zellen und Produktion von pathogenen IgG-Antikörpern.“
Daniel A Winer, Shawn Winer, Lei Shen, Persis P Wadia, Jason Yantha, Geoffrey Paltser, Hubert Tsui, Ping Wu, Matthew G Davidson, Michael N Alonso, Hwei X Leong, Alec Glassford, Maria Caimol, Justin A Kenkel, Thomas F Tedder, Tracey McLaughlin, David B Miklos, H-Michael Dosch & Edgar G Engleman.
Nature Medicine, Online veröffentlicht: 17. April 2011
DOI:10.1038/nm.2353