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Zurzeitige Behandlungen für Keloide und hypertrophe Narben umfassen intraläsionales IFN; 5-FU; Doxorubicin; Bleomycin; Verapamil; Retinsäure; Imiquimod 5% Creme; Tacrolimus; Tamoxifen; Botulinumtoxin; TGF-beta3; rhIL-10; VEGF-Inhibitoren; Etanercept; Mannose-6-Phosphat-Inhibitoren (M6P); Zwiebelextrakt; die Kombination von Hydrocortison, Silizium und Vitamin E; PDT; intensiv gepulstes Licht (IPL); UVA-1; Kombination von Butyrat und Docosahexaensäure; und schmalbandiges UVB.

Die IFN-Therapie, einschließlich IFN alfa, IFN beta und IFN gamma, hat in In-vitro-Studien gezeigt, dass sie die Produktion der Kollagen-Typen I, III und VI mRNA in keloidalen Fibroblasten reduziert.

IFN alfa und IFN beta reduzieren auch die Fibroblastenproduktion von Glykosaminoglykanen (GAGs), die das Gerüst für die Ablagerung von dermalem Kollagen bilden. IFN gamma steigert die GAG-Produktion.

IFN alfa, IFN beta und IFN gamma erhöhen nachweislich die Kollagenase-Aktivität. Studien haben gezeigt, dass IFN gamma einen p53-Apoptoseweg moduliert, indem es Apoptose-bezogene Gene induziert. p53 ist ein Protein, das nach DNA-Schäden synthetisiert wird. Sobald der Schaden repariert ist, wird p53 abgebaut. Es wird angenommen, dass Mutationen dieses Proteins Zellen zur Hyperproliferation prädisponieren, was möglicherweise zur Keloidbildung führt. Darüber hinaus ist p53 ein potenter Suppressor von Interleukin (IL)-6, einem Zytokin, das bei hyperproliferativen und fibrotischen Zuständen eine Rolle spielt.

IFN, das in die Nahtlinie von Keloidexzisionsstellen injiziert wird, kann prophylaktisch zur Reduzierung von Rezidiven beitragen. Berman und Flores berichteten in einer Studie mit 124 Keloidläsionen über statistisch signifikant weniger Keloidrezidive nach postoperativer IFN alfa-2b-Injektionsbehandlung (5 Mio. U, 1 Mio. U pro cm Narbe injiziert) in Keloidexzisionsstellen (18 %) im Vergleich zu Exzision allein (51,1 %) und TAC-Behandlung (58,4 %).

Tredget et al. zeigten eine signifikante Erhöhung der Rate der Narbenverbesserung im Vergleich zum Kontrollzeitraum (P = .004), nachdem sie 9 Patienten mit hypertrophen Narben 1 X 106 Einheiten humanes rekombinantes IFN alfa-2b subkutan täglich für 7 Tage und dann 2 X 106 Einheiten dreimal pro Woche für insgesamt 24 Wochen verabreicht hatten. Die Narbenbeurteilung (P< .05) und das Narbenvolumen (P< .05) verbesserten sich ebenfalls nach 3 Monaten der Behandlung. Nach Absetzen der IFN-Therapie wurden keine Rezidive berichtet.

Conejo-Mir et al. berichteten, dass 66 % der Keloide (n = 20) nach 3 Jahren Nachbeobachtung nicht wieder auftraten, nachdem sie 30 Keloide mit Ultrapuls-Kohlendioxid-Laserablation, gefolgt von sublesionalen und perilesionalen Injektionen von 3 Millionen IE IFN alfa-2b dreimal pro Woche behandelt hatten.

In einer prospektiven Studie aus dem Jahr 2008 berichteten Lee et al. über eine Abnahme der Tiefe (81,6 %, P = .005) und des Volumens (86,6 %, P = .002) bei der Behandlung von 20 Keloiden mit einer Kombination aus intraläsionaler TAC und IFN alfa-2b im Vergleich zu einer nicht signifikanten Verbesserung (P = .281 bzw. P = .245) bei 20 Keloiden, die mit TAC allein behandelt wurden.

Doch mehrere Studien konnten die Wirksamkeit von IFN alfa-2b zur Behandlung von Keloiden und hypertrophen Narben nicht nachweisen, darunter eine Fallserie von 5 behandelten Patienten von Wong et al, eine Fallserie von al-Khawajah mit 22 Patienten mit Keloiden, bei der niedrigere Dosen von IFN alfa-2b als in früheren Studien verwendet wurden, und eine prospektive randomisierte klinische Studie von Davison et al, in der 50 Patienten mit Keloiden intraoperative intradermale Injektionen von IFN alfa-2b mit 10 Millionen U/mL oder TAC mit 40 mg/mL erhielten, wobei beide eine Woche später eine weitere Injektion erhielten.

Die intraläsionale Injektion von humanem rekombinantem IFN gamma in einer Dosierung von 200 mcg (6 X 106 U) pro Injektion über 4 Wochen bei hypertrophen Narben wurde von Pittet et al. als wirksam für die Linderung der Symptome bei 6 von 7 Patienten und die Abnahme der Rötung, Schwellung, Festigkeit und Läsionsfläche bei 7 von 7 Patienten beschrieben. In Woche 16 war das Wiederauftreten der Symptome nur bei 2 von 7 Patienten minimal und eine kleine Zunahme der Läsionsfläche trat bei 4 von 7 Patienten auf, obwohl diese Läsionen kleiner blieben als die ursprüngliche Fläche.

5-Fluorouracil

5-FU, ein Pyrimidin-Analogon mit Antimetabolit-Aktivität, hemmt die fibroblastische Proliferation in Gewebekulturen und soll die postoperative Narbenbildung durch Verringerung der Fibroblastenproliferation reduzieren. Über seine Wirksamkeit und Sicherheit wurde berichtet, wenn es als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Medikamenten (z. B. TAC) zur Behandlung anderer fibrosierender Zustände eingesetzt wurde, einschließlich infantiler digitaler Fibromatose, Knöchelpolster, rheumatischer Knötchen und unerwünschter Fremdkörperreaktion und sarkoidaler granulomatöser Komplikationen nach Injektion von Weichteilfüllern. Einige Daten deuten darauf hin, dass 5-FU bei der Behandlung von hypertrophen Narben wirksam ist und bei kleinen Keloiden eine gewisse Wirksamkeit aufweist. Mehrere Studien haben die Wirksamkeit von 5-FU gezeigt.

In einer retrospektiven Studie an 1000 Patienten mit hypertrophen Narben und Keloiden über einen Zeitraum von 9 Jahren wurde festgestellt, dass die effektivste Therapie 0,1 mL TAC (10 mg/mL) und 0,9 mL 5-FU (50 mg/mL) bis zu 3 Mal pro Woche ist.

In einer offenen Studie von Kontochristopoulos et al., in der 20 Keloide einmal wöchentlich mit intraläsionalem 5-FU (50 mg/mL) für durchschnittlich 7 Behandlungen behandelt wurden, zeigten insgesamt 85 % der Keloide eine Verbesserung von mehr als 50 %, wobei die Rezidivrate innerhalb eines Jahres nach der Behandlung bei 47 % lag. Der Ki-67 Proliferationsindex war nach der Behandlung signifikant reduziert (P = .0001).

Nanda und Reddy behandelten 28 Patienten mit multiplen Keloiden in einer prospektiven, randomisierten, unkontrollierten klinischen Studie mit wöchentlichen intraläsionalen Injektionen von 5-FU zu 50 mg/mL und berichteten, dass fast 80 % der Patienten eine Verbesserung von mehr als 50 % zeigten. Bei allen Patienten kam es zu einer Rückbildung von der Peripherie und einer Abflachung. Bei 22 von 28 Patienten verschwanden die Symptome vollständig, während der Rest ein gutes Ansprechen zeigte. Eine Abnahme der Größe wurde bei 70 % der Patienten festgestellt.

5-FU in Kombination mit anderen Therapien erhöht die Wirksamkeit im Vergleich zu Einzeltherapien signifikant.

In einer randomisierten Doppelblindstudie erhielten 40 Patienten mit Keloiden oder hypertrophen Narben 8 wöchentliche intraläsionale Injektionen von TAC 10 mg/mL oder eine Kombination aus TAC 4 mg/mL plus 5-FU 45 mg/mL. In Woche 12 zeigten beide Gruppen eine Verbesserung, jedoch hatten die Läsionen in der TAC plus 5-FU Gruppe eine signifikant größere Biegsamkeit und weniger Erythem, Höhe, Länge und Breite (P< .05) als die TAC Gruppe im Vergleich zum Ausgangswert.

In einer randomisierten klinischen Studie von Asilian et al. wurden 69 Patienten mit Keloiden und hypertrophen Narben mit einer Kombination aus 5-FU (50 mg/mL), TAC (40 mg/mL) und einem blitzlampengepumpten, gepulsten 585-nm-Farbstofflaser (PDL) bei 5-7,5 J/cm2 behandelt, die sich als wirksamer erwies als TAC und TAC plus 5-FU. In Woche 12 wurde in allen Gruppen eine statistisch signifikante Reduktion in Länge, Höhe und Breite im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet (P< .05). In einer randomisierten klinischen Studie fanden Manuskiatti und Fitzpatrick eine statistisch signifikante klinische Verbesserung bei keloiden und hypertrophen Sternotomienarben unter Verwendung dieser 3 Modalitäten separat und einer Kombination aus TAC und 5-FU im Vergleich zum Ausgangswert. Es wurde kein Unterschied zwischen den 4 Behandlungsmodalitäten gefunden.

5-FU wurde zur Behandlung eines Patienten mit Keloiden und hypertrophen Narben nach einer Gesichtsdermabrasion eingesetzt. Der Patient erhielt 6 intraläsionale Injektionen von 5-FU mit anschließendem Aufbringen von Silikonfolien über einen Zeitraum von 3 Monaten. Während der 7-monatigen Nachbeobachtung wurde eine signifikante Verbesserung der Größe, Farbe und Textur der Narben festgestellt. Darüber hinaus waren die Schmerzen und der Juckreiz vollständig verschwunden.

Sadeghinia et al. verglichen in einer Doppelblindstudie die Anwendung von intraläsionalem TAC 40 mg/mL bei 20 mg/cm2 der Läsion und 5-FU (50 mg/ml) beim Tätowieren. Vierzig Patienten wurden in 2 Gruppen randomisiert, die die Behandlung alle 4 Wochen für 12 Wochen erhielten. In Woche 44 zeigten beide Gruppen eine Verbesserung in allen Parametern (Erythem, Pruritus, Höhe, Oberfläche und Induration), aber die Verbesserung war in der 5-FU-Gruppe signifikanter (P< .05).

Obwohl einige Studien gute Ergebnisse gezeigt haben, scheint Triamcinolon eine besser verträgliche und weniger toxische Alternative zu 5-FU bei der Behandlung von Keloiden zu sein.

Doxorubicin (Adriamycin)

Doxorubicin (Adriamycin) ist ein häufig verwendetes Chemotherapeutikum, das die Prolyl-4-Hydroxylase in menschlichen Hautfibroblasten irreversibel inaktiviert und nachweislich den Aufbau der Kollagen-alpha-Kette hemmt.

Sasaki et al. zeigten durch Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamid-Gelelektrophorese (SDS-PAGE)-Analyse, dass Doxorubicin in einer klinisch therapeutischen Konzentration von 12,5 µm die Assemblierung von Kollagen-Tripelhelix-Molekülen hemmt. Die SDS-PAGE-Analyse von Kontrollkulturen zeigte eine große Fraktion von Prolin-markierten Prokollagen-Polypeptiden in dreifach-helikaler Konformation; nach der Zugabe von Doxorubicin in einer Konzentration von 12,5 µm wurde jedoch nur eine sehr geringe Menge an intakten Alpha-Ketten gefunden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die beeinträchtigte Wundheilung, die bei Krebspatienten, die Doxorubicin erhalten, beobachtet wird, aus der Hemmung der Prolyl-4-Hydroxylase resultieren könnte.

Ein weiterer Mechanismus der Doxorubicin-induzierten Hemmung der Kollagensynthese beinhaltet die Hemmung des Enzyms Prolidase, das eine Schlüsselrolle im Prozess der Kollagen-Resynthese spielt, indem es Imidodipeptide mit C-Terminus spaltet und Prolin für sein Recycling und die weitere Bildung von neuem Kollagen verfügbar macht. Muszynska et al. wiesen diesen Prozess in kultivierten menschlichen Hautfibroblasten nach, was ebenfalls darauf hindeutet, dass diese Hemmung ein posttranslationales Ereignis ist.

Auch andere Wirkstoffe wie Doxycyclin, andere nichtsteroidale Antiphlogistika (d.h. Acetylsalicylsäure, Natriumsalicylat, Phenylbutazon, Indomethacin), Daunorubicin, Gentamicin, Netilmicin, Anthracyclin) sind in der Lage, Prolidase in kultivierten menschlichen Hautfibroblasten zu hemmen. Weitere Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob Doxorubicin oder einer der oben genannten Wirkstoffe nützlich sein kann, um Patienten mit übermäßiger Narbenbildung zu behandeln.

Bleomycin

Bleomycin-Injektionen verursachen Nekrosen von Keratinozyten mit einem gemischten entzündlichen Infiltrat. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Bleomycin effektiv zur Behandlung von Keloiden und hypertrophen Narben eingesetzt werden kann.

Bleomycin wurde in einer Konzentration von 1,5 IU/mL an 13 Patienten unter Verwendung der Mehrfachpunktionsmethode verabreicht. Bleomycin wurde auf die Läsion getropft, und dann wurden mit einer Spritze mehrere Einstiche in die Läsionen gemacht. Bei sieben Patienten kam es zu einer vollständigen Verflachung, bei 5 Patienten zu einer hochsignifikanten Verflachung und bei einem Patienten zu einer signifikanten Verflachung. Auch Espana et al. berichteten über eine vollständige Abflachung bei 6 von 13 Patienten, eine hochsignifikante Abflachung bei 6 von 13 Patienten und eine signifikante Abflachung bei einem einzigen Patienten. Zwei Patienten wiesen 10 und 12 Monate nach der letzten Infiltration ein Rezidiv in Form eines kleinen Knötchens auf.

In einer anderen Studie mit 31 Keloiden wurden die Patienten mit 3-5 Infiltrationen von Bleomycin innerhalb eines Zeitraums von 1 Monat behandelt. Bei 84 % der Keloide kam es zu einer vollständigen Rückbildung, und sowohl das Keloidvolumen als auch die funktionelle Beeinträchtigung wurden reduziert.

Bodokh und Brun berichteten über eine vollständige Abflachung bei 69,4 % von 36 Patienten mit Keloiden und hypertrophen Narben. Saray et al. erreichten eine vollständige Abflachung bei 73,3 %, eine hochsignifikante Abflachung bei 6,7 % und eine moderate Abflachung bei 6,7 % der Läsionen nach der Verabreichung von intraläsionalen Injektionen von Bleomycin bei 15 Patienten.

In der einzigen randomisierten klinischen Studie mit der Tätowiertechnik, bei der geringere Mengen des Medikaments aufgenommen werden und somit systemische Nebenwirkungen minimiert werden, berichteten Naeini et al. über signifikant bessere Ergebnisse mit intraläsionalem Bleomycin im Vergleich zur Kontrollgruppe (d.h. Kombination aus Kryotherapie und TAC) bei Läsionen größer als 100 mm2 (P = .03). Lokale Komplikationen, wie Hyperpigmentierung, wurden bei 75 % der Patienten beobachtet.

Fünfzig Patienten mit Keloiden und hypertrophen Narben wurden mit intraläsionalem Bleomycin behandelt. Es wurden drei Anwendungen im Abstand von 15 Tagen verabreicht, eine vierte und letzte Anwendung erfolgte 2 Monate nach der dritten Anwendung. Eine vollständige Abflachung wurde bei 44 % beobachtet, eine signifikante Abflachung bei 22 %, eine ausreichende Abflachung bei 14 % und keine Abflachung bei 20 %. Der Juckreiz wurde bei 89 % der Patienten vollständig gelindert.

Manca et al. haben herausgefunden, dass Elektroporation in Kombination mit Bleomycin eine wirksame Behandlung für Keloide oder hypertrophe Narben ist oder für diejenigen, die auf andere Behandlungen nicht ansprechen. In ihrer Studie hatten 20 Patienten mit Keloiden oder hypertrophen Narben eine mediane Volumenreduktion von 87% und 94% der Läsionen zeigten eine Volumenreduktion von mehr als 50%. Die Biegsamkeit der Narben und die Erythema-Scores wurden ebenfalls signifikant reduziert. Weniger Juckreiz wurde bei 89 % der Patienten beobachtet und Schmerzen wurden bei 94 % reduziert.

Die Kombination von Bleomycin und intraläsionalen Steroiden wie Triamcinolon hat wiederholt gute Ergebnisse gezeigt. Kürzlich entwarfen Camacho-Martinez et al. eine zweiteilige Studie. Sie verwendeten 0,375 IE Bleomycin und 4 mg Triamcinolonacetonid auf 1 cm2 und es wurde als ein akzeptables Verfahren für die Behandlung von Keloiden angesehen. Die besten Ergebnisse wurden bei Keloiden erzielt, die größer als 1 cm2 waren oder wenn sie in quadratische Flächen von 1 cm2 unterteilt wurden.

Verapamil

Verapamil ist ein Kalziumkanalblocker, der die Synthese und Sekretion von extrazellulären Matrixmolekülen (z.B. Kollagen, GAGs, Fibronektin) blockiert und die Fibrinase erhöht.

In einer Studie mit 22 Patienten mit Keloiden wurden die Patienten mit einer chirurgischen Exzision in Kombination mit einer Rekonstruktion mit W-Plastik oder Hauttransplantation und einer Injektion von Verapamil (5 Behandlungen mit Verapamil zu 2,5 mg/mL – variierende Dosen von 0,5-5 mL), abhängig von der Keloidgröße) über einen Zeitraum von 2 Monaten behandelt und bei der Nachuntersuchung nach 2 Jahren bewertet. Zwei Patienten hatten Keloide, die sich im Vergleich zur ursprünglichen Läsion verkleinert hatten, 2 Patienten hatten hypertrophe Narben, 4 Patienten hatten Pruritus und 1 Patient hatte ein Keloid an der Spenderstelle (Hauttransplantationsstelle). In der Fallserie wurde eine durchschnittliche Patientenzufriedenheit von 6,4 auf einer Skala von 1 bis 10 angegeben.

D’Andrea et al. berichteten in einer Fall-Kontroll-Vergleichsstudie von einer Auflösung bei 54 % der Patienten, die ihre Keloide mit einer Kombination aus chirurgischer Exzision, Silikonfolie und intraläsionalem Verapamil behandeln ließen, gegenüber 18 % in der Kontrollgruppe ohne intraläsionales Verapamil. Die Rezidivrate lag in der aktiven Gruppe nach 18 Monaten Nachbeobachtung bei 36 %.

In einer Fallserie berichtete Skaria über die vollständige Auflösung von 4 von 6 Keloiden und 1 von 2 hypertrophen Narben nach 1 Jahr Nachbeobachtung nach chirurgischer Entfernung der Narbe und weiterer intraläsionaler Injektion von Verapamil in einer Dosierung von 2,5 mg/mL.

Lawrence berichtete von 55% geheilten Ohrläppchen-Keloiden bei 52% der Patienten nach der Kombination aus chirurgischer Exzision, intraläsionalem Verapamil und Druckohrringen nach durchschnittlich 28 Monaten Nachbeobachtung.

In einer randomisierten klinischen Studie verglichen Margaret Shanthi et al. intralesionales Verapamil und intralesionales TAC zur Behandlung von Keloiden und hypertrophen Narben und berichteten über eine Reduktion der Vaskularität, Biegsamkeit, Höhe und Breite in beiden Gruppen nach 3 Wochen Behandlung. Dieses Ergebnis blieb auch noch 1 Jahr nach Beendigung der Behandlung erhalten. Obwohl die Rate der Verbesserung in der TAC-Gruppe schneller war, wurde insgesamt kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen festgestellt.

Ahuja et al. untersuchten 40 Patienten (48 Narben) und verglichen die Wirkung von Triamcinolon- und Verapamil-Injektionen. Diese Gruppe kam zu dem Schluss, dass, obwohl das Kriterium Standard-Erstlinientherapie immer noch Triamcinolon ist, Verapamil fast genauso wirksam ist, mit sehr wenigen unerwünschten Wirkungen, und eine therapeutische Option zur Behandlung von größeren und rekurrierenden Narben bietet.

Retinsäure

Retinsäure vermindert die normale Tonofilament- und Keratohyalin-Synthese, erhöht die Produktion von Schleimstoffen und die epidermale Zellwachstumsrate und hemmt die DNA-Synthese in vitro.

In einer klinischen Studie mit 21 Patienten mit 28 Keloiden und hypertrophen Narben wurde topische Retinsäure für mindestens 3 Monate zweimal täglich angewendet und zeigte bei 77-79% der Läsionen günstige Ergebnisse. Dies schließt eine Abnahme der Größe und der Symptome der Narbe ein.

Da Retinoide den Kollagenstoffwechsel beeinflussen, zeigte eine weitere Studie mit 9 Frauen und 2 Männern mit Keloiden, die 12 Wochen lang topisch mit 0,05 % Tretinoin behandelt wurden, eine signifikante Abnahme von Gewicht (P< .04) und Größe (P< .01) der Keloide beim Vergleich des Status der Läsionen zu Beginn der Studie und in Woche 12.

In vitro Studien haben gezeigt, dass Retinoide die Kollagenproduktion und die Proliferation von normalen und keloiden Fibroblasten modulieren können. In-vivo-Anwendungen von 0,05%iger topischer Retinsäure können bei 50-100% der Patienten zu einer Reduktion von hypertrophen Narben und bei weniger als 20% der Patienten zu einer Reduktion von Keloiden führen. Als häufigste unerwünschte Wirkungen wurden Photosensibilität, irritative Kontaktdermatitis und Hautatrophie berichtet.

Retinoide können auch als präventive Behandlung eingesetzt werden. Kwon et al. verglichen die Anwendung von Silikongel und Tretinoin-Creme, nachdem sie 44 Narben nach einer Operation untersucht hatten. Sie fanden heraus, dass nach einer 24-wöchigen Behandlung beide Therapieformen im Vergleich zur Kontrollgruppe gleich wirksam bei der Vorbeugung hypertropher Narben und Keloide waren.

Imiquimod

Imiquimod (1–1H-Imidazochinolin-4-amin) gehört zur Familie der Imidazochinoline. Imiquimod induziert TNF-alpha, IFN-alpha und IFN-gamma, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 und IL-12 und verändert die Expression von Markern für Apoptose.

In einer Studie wurden 13 Keloide mit Exzision in Kombination mit nächtlichen Anwendungen von Imiquimod 5% Creme über 8 Wochen behandelt. Zehn Patienten mit 11 Keloiden schlossen die 6-monatige Studie ab, und nach 6 Monaten traten keine Keloide mehr auf. Leichte Irritationen traten bei der Anwendung von Imiquimod auf, und einige Patienten benötigten eine Auszeit von der Medikation. Hyperpigmentierung wurde von mehr als der Hälfte der Patienten in der Studie erlebt.

In 2 verschiedenen Pilotstudien wurde Imiquimod 5% Creme auf postrasierte oder vollständig exzidierte Ohrläppchen-Keloide aufgetragen. Es konnte gezeigt werden, dass die Rezidivrate bei postrasierten Keloiden nach 12 Monaten Nachbeobachtungszeit 0 % und bei parallel exzidierten Keloiden nach 24 Wochen 75 % rezidivfrei war. Obwohl das Vorhandensein lokaler unerwünschter Ereignisse die Behandlung nicht beeinflusste, war eine Ruhepause erforderlich.

In einer anderen Studie wurden 15 Patienten mit hypertrophen Narben 2 Monate nach einer Brustoperation entweder mit Petrolatum oder Imiquimod 5% Creme behandelt. Nach 24 Wochen schnitten fast alle mit Imiquimod behandelten Narben nach Bewertung mit standardisierten Skalen besser ab. Die Ergebnisse zeigten, dass die Imiquimod-Behandlung die Narbenqualität und die Farbübereinstimmung nach der Operation verbesserte.

In einer neueren Studie von Chuangsuwanich et al. wurden 45 Patienten mit exzidierten Keloiden 2 Wochen nach der Operation in abwechselnden Nächten für 8 Wochen mit Imiquimod 5% Creme behandelt. Nach einer Nachbeobachtungszeit von 6-9 Monaten traten 10 der Keloide erneut auf (28,6% Gesamtrezidivrate), wobei bei 13 Patienten (37,1%) unerwünschte Wirkungen festgestellt wurden. Interessanterweise hatten die Keloide, die an der Ohrmuschel lokalisiert waren, die geringste Rezidivrate (2,9%) im Vergleich zu denen an der Brustwand oder am Hals (83,3% bzw. 14,3%).

Tacrolimus

Tacrolimus ist ein Immunmodulator, der TNF-alpha hemmt. Es wurde festgestellt, dass Gli -1, ein Onkogen, in Fibroblasten von Keloiden überexprimiert ist. Die Hemmung dieses Onkogens kann den natürlichen Apoptoseprozess wiederherstellen und die Proliferation des ECM-Proteins verringern. Rapamycin, ein enges Analogon von Tacrolimus, wurde in einer In-vitro-Studie verwendet und es wurde festgestellt, dass es das gli-1-Onkogen hemmt, was eine Begründung für die Einleitung klinischer Studien mit topischem Tacrolimus und Rapamycin lieferte.

In einer offenen Pilotstudie verwendeten 11 Patienten Tacrolimus 0,1% Salbe zweimal täglich für 12 Wochen auf ihren Keloiden. Obwohl die Ergebnisse statistisch nicht signifikant waren, zeigte die Studie bei den meisten Patienten einen Rückgang der Verhärtung, der Empfindlichkeit, des Erythems und des Juckreizes.

Kim et al. beobachteten die Auflösung eines Keloids bei einem Patienten während einer Behandlung mit topischem Tacrolimus bei atopischer Dermatitis.

Sirolimus

Sirolimus ist ein Inhibitor des Mammalian Target of Rapamycin (mTOR), einer Serin/Threonin-Kinase, die die Kollagenexpression reguliert. Durch Hemmung von mTOR blockiert sirolimus die Reaktion auf IL-2 und verringert die ECM-Ablagerung. Ähnlich wie Rapamycin hemmt Sirolimus die Gli-1-Signaltransduktion. mTOR-Kinasen bilden 2 verschiedene Multiproteinkomplexe, mTORC1 und mTORC2. In einer In-vitro- und Ex-vivo-Studie erwiesen sich zwei Verbindungen, KU-0063794 und KU-0068650, als potente und hoch selektive kompetitive Inhibitoren von mTORC1 und mTORC2 im Vergleich zu Rapamycin, das nur mTORC1 hemmt. Die Verbindungen zeigten eine vielversprechende antifibrotische Aktivität, wobei in vivo offenbar keine Toxizität auftrat.

Eine höhere Konzentration von VEGF und eine höhere Blutgefäßdichte wurde in der Basalschicht der Epidermis von keloidem Gewebe im Vergleich zu normaler Haut gefunden. In kokultivierten keloiden Keratinozyten und Fibroblasten, die Sirolimus ausgesetzt waren, wurde die VEGF-Expression dosisabhängig herunterreguliert. Durch die Hemmung von VEGF kann Sirolimus das Expressionsprofil der darunter liegenden dermalen Fibroblasten kontrollieren.

Tamoxifen

Tamoxifen, ein synthetisches nichtsteroidales Antiöstrogen, das zur Behandlung von Brustkrebs eingesetzt wird, hemmt nachweislich die Proliferation von Keloidfibroblasten und deren Kollagensynthese in Monolayerkulturen. Hu et al. zeigten, dass Tamoxifen eine dosisabhängige und reversible Hemmung der Kontraktion von adulten humanen dermalen Fibroblasten in vitro aufweist.

Tamoxifen hat auch gezeigt, dass es die Produktion von TGF-alpha und seiner Isoform TGF-alpha1 durch Keloidfibroblasten in vitro reduziert. Mikulec et al. haben gezeigt, dass keloide Fibroblasten eine signifikant geringere TGF-alpha1-Produktion aufweisen, wenn sie am Tag 2 der Kultur 16 µmol/L Tamoxifen ausgesetzt werden, verglichen mit keloiden Kontrollfibroblasten (P = .05).

Botulinumtoxin A

Botulinumtoxin A (BTA) ist ein Neurotoxin, das eine schlaffe Lähmung der lokalen Muskulatur bewirkt und die Hautspannung reduziert. Diese Verringerung der Hautspannkraft im Verlauf der Wundheilung könnte ein neuartiges therapeutisches Ziel für die Behandlung von Keloiden darstellen.

In einer In-vitro-Studie wurde festgestellt, dass sich 64 % der kultivierten Fibroblasten in der G0-G1-Phase des Zellzyklus befanden, wenn sie BTA ausgesetzt waren, während 35,4 % in den proliferativen Phasen (d. h. G2, M, S) waren. Im Vergleich dazu hatten kultivierte Fibroblasten, die nicht mit BTA exponiert wurden, die folgende Verteilung: 36% (G0-G1) und 64% (proliferative Phasen). Die Wirkung von BTA auf die Zellzyklusverteilung von Fibroblasten könnte darauf hindeuten, dass BTA das mögliche Erscheinungsbild von hypertrophen Narben und Keloiden verbessern und deren Wachstum hemmen kann.

In einer prospektiven, unkontrollierten Studie, die die Wirkung von BTA bei der Behandlung von Keloiden untersuchte, wurden 12 Keloide intraläsional in einer Konzentration von 35 U/mL injiziert, wobei die Gesamtdosis von 70-140 U pro Sitzung variierte. Die Injektionen wurden in 3-monatigen Abständen für maximal 9 Monate verabreicht. Nach 1 Jahr Nachbeobachtung waren die therapeutischen Ergebnisse ausgezeichnet (n = 3), gut (n = 5) und mittelmäßig (n = 4), wobei kein Patient die Therapie abbrach oder Anzeichen eines Rezidivs zeigte.

Neunzehn Patienten mit hypertrophen Narben erhielten 3 Monate lang intraläsionale Injektionen von BTA (2,5 U/mL in 1-monatigen Abständen). Alle Patienten zeigten eine akzeptable Verbesserung der Narben nach 6 Monaten Nachuntersuchung. Die Werte für Erythem, Juckreiz und Biegsamkeit waren nach den BTA-Injektionen im Vergleich zum Ausgangswert signifikant niedriger.

In einer Fallserie erhielten 12 Patienten (n=10 Weiße, n=01 Chinesen und n=01 Südasiaten) mit Keloiden an verschiedenen Körperstellen (n=9 prästernal; n=3 Hals, Oberschenkel und Wange), die zuvor mit konventionellen Modalitäten behandelt worden waren, in den letzten 5 Jahren bei jedem Besuch zwischen 20 und 100 Einheiten BTA (Häufigkeit nicht angegeben). Acht Patienten hatten gleichzeitig alternierende intradermale Triamcinolon-Injektionen. Eine vollständige Abflachung der Keloide wurde nach einem Bereich von 2-43 Monaten wiederholter Injektionen erreicht. Bei zwei von 12 Patienten traten Rezidive neben den zuvor behandelten Bereichen auf. Ein Patient entwickelte eine Atrophie, die zu einer Ulzeration und einem weiteren Rezidiv führte.

Intramuskuläre Injektionen von BTA zusammen mit Narbenrevisionstechniken im Gesicht können dazu beitragen, die Entwicklung einer breiteren Narbe zu reduzieren.

Größere, randomisierte, kontrollierte Studien sind gerechtfertigt, um die Rolle von BTA bei der Behandlung von Keloiden und hypertrophen Narben zu bestimmen.

TGF-beta und Isomere

TGF-beta und seine Isomere spielen nachweislich eine zentrale Rolle bei fibrotischen Erkrankungen, die durch eine übermäßige Ansammlung von interstitiellem Matrixmaterial in Lunge, Niere, Leber und anderen Organen gekennzeichnet sind. TGF-beta1 und TGF-beta2 stimulieren nachweislich Fibroblasten zur Kollagenproduktion und haben einen direkten und unabhängigen Effekt auf die Kontraktion von Fibroblasten in vitro. TGF-beta3 kann jedoch die Narbenbildung verhindern.

Eine Studie von Shah et al. zeigte, dass die exogene Zugabe von TGF-beta3 die Ablagerung von Fibronektin und Kollagen Typ I und III in den frühen Stadien der kutanen Wundheilung bei Ratten sowie die gesamte Wundnarbenbildung reduziert.

Ein neues antifibrotisches Produkt, Avotermin (Juvista, Renovo; Manchester, Vereinigtes Königreich), wurde ausgiebig untersucht. Avotermin ist von humanem rekombinantem TGF-beta3 abgeleitet. Dieses Produkt hat sich in einer Phase-I-Studie und 2 Phase-II-Studien, die in Großbritannien durchgeführt wurden, als vielversprechend erwiesen. In diesen Studien zeigten die mit Avotermin behandelten Wunden eine statistisch signifikante Verbesserung des Narbenbildes mit einer Ansprechrate von mehr als 70 %. Nach der Analyse der Sicherheitsdaten von mehr als 1500 Probanden scheint Avotermin keine Sicherheits- oder Verträglichkeitsprobleme bei der Anwendung zur Vorbeugung oder Reduzierung von Narbenbildung zu haben.

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von 200 ng pro 100 μl pro linearem cm Wundrand von Avotermin bei zweimaliger Verabreichung nach Narbenrevisionseingriffen zeigte die Gesamtanalyse, dass der primäre Endpunkt (d. h. die fotografische Bewertung durch ein Laiengremium über einen Zeitraum von Woche 6 bis Monat 7 postoperativ anhand einer visuellen Analogskala) erreicht wurde (P = .038). Die Bewertung durch den Prüfarzt 7 Monate postoperativ unter Verwendung einer visuellen Analogskala erreichte ebenfalls statistische Signifikanz (P = .036). Etwa 75 % der nach 7 Monaten bewerteten Narben aus mit Avotermin behandelten Wunden wiesen in der histopathologischen Analyse eine Struktur auf, die im Vergleich zum Placebo eher der normalen Haut entsprach.

Bush et al. untersuchten 71 Probanden (im Alter von 18-45 Jahren), die Avotermin in einer Dosierung von 50 oder 200 ng/100 μL/linearer Zentimeter Wundrand erhielten. Inzisionswunden an der Innenseite jedes Oberarms wurden randomisiert, um Folgendes zu erhalten: keine Injektion (nur Standard-Wundversorgung), 1 intradermale Injektion von Avotermin oder Placebo (unmittelbar vor der Operation) oder 2 Injektionen von Avotermin oder Placebo (unmittelbar vor der Operation und 24 h später). Avotermin in einer Dosierung von 200 ng/100 μL/linearer Zentimeter, einmal oder zweimal verabreicht, erzielte im Vergleich zu den Kontrollen signifikante Verbesserungen des Narbenbildes (P< .02 für alle Vergleiche). Die 50-ng-Dosis, die zweimal verabreicht wurde, erzielte im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen des Narbenbildes (P = .043). Die Behandlung war gut verträglich.

Eine doppelblinde, randomisierte Studie (d.h. RN1001-0042) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von 4 einmalig verabreichten Dosen von Avotermin. Insgesamt wurden 156 Patienten untersucht, die sich einer bilateralen Operation zur Entfernung von varikösen Beinvenen durch saphenofemorale Ligatur und Stripping der Vena saphena magna unterzogen. Vier verschiedene Dosen von Avotermin wurden verabreicht (5, 50, 200 oder 500 ng pro 100 µL, bei 100 µL pro linearem cm Wundrand). Die primäre Wirksamkeitsvariable war der Laien-Total Scar Score (ToScar), der zwischen 6 Wochen und 7 Monaten ermittelt wurde. Avotermin 500 ng verbesserte das Erscheinungsbild der Leistennarben im Vergleich zu Placebo signifikant (mittlerer Unterschied zwischen ToScar 16-49 mm; P = .036). Einmalig verabreichtes Avotermin 500 ng pro 100 µL pro linearem cm Wundrand ist gut verträglich und verbessert das Narbenbild signifikant.

DieTGF-Therapie wird derzeit in laufenden klinischen Studien für den Einsatz als adjuvante Behandlung nach Exzision von Ohrläppchen-Keloiden untersucht.

Epidermaler Wachstumsfaktor

Epidermaler Wachstumsfaktor (EGF) ist ein Wachstumsfaktor, der von Thrombozyten, Makrophagen und Monozyten produziert und durch Bindung an den EGF-Rezeptor auf Keratinozyten und Fibroblasten aktiviert wird. Er wirkt, indem er die Proliferation von Keratinozyten stimuliert und die Fibroblastenaktivität verändert, was zu einer verkürzten Heilungszeit und einer verbesserten Zugfestigkeit von Narben führt. Es hat sich gezeigt, dass es an der Wundheilung beteiligt ist. Es wird früh in der fetalen Periode hochreguliert und es wird angenommen, dass es ein wichtiges Zytokin bei der narbenlosen fetalen Heilung ist.

Die Rolle von rekombinantem humanem EGF (rhEGF) in Narben wird untersucht. In einem murinen Full-Thickness-Wundmodell verringerte rhEGF die TGF-beta1-Expression, wodurch die Kollagenablagerung unterdrückt und die kutanen Narben reduziert wurden.

rhEGF wurde auch in Humanstudien untersucht. Shin et al. untersuchten die Wirkung von rhEGF zur Narbenprävention nach Thyreoidektomie. Die gesamte Vancouver Scar Scale (VSS) war in der Behandlungsgruppe signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe, obwohl Erythem, Pigmentierung, Elastizität und Hydratation nicht signifikant unterschiedlich waren.

Hydrogel-Gerüst

Hydrogel-Gerüst ist in Europa zur Verbesserung der Wundheilung und Narbenbildung zugelassen und ist als injizierbares porcines Gelatine-Dextran-Hydrogel-Gerüst erhältlich. Die Zulassung gilt für die Injektion in Inzisionsstellen unmittelbar vor dem Verschluss. Man nimmt an, dass es als Gitter für die Adhärenz von Fibroblasten fungiert, was zu einer geregelteren und organisierteren Verteilung und damit zu einem besseren Wundheilungsergebnis führt.

Das Hydrogelgerüst wurde auch bei der Behandlung von Keloiden untersucht. Berman et al. untersuchten 19 Probanden mit 26 Ohr-Keloiden. Sie wurden mit einer Exzision behandelt, gefolgt von einer Injektion mit 3 mL des Gerüsts pro 2,5 cm Wundrand, zusammen mit einer Approximation und einem Verschluss des Wundrands. Bei der Nachuntersuchung nach 12 Monaten lag die Rezidivrate bei 19,2 %, und jedes der Rezidive maß weniger als 15 % des ursprünglichen Volumens, wobei 60 % der Rezidive weniger als 5 % maßen. Außerdem lag die durchschnittliche Zufriedenheit der Patienten mit der Narbe auf einer Skala von 1-10 bei 9,9.

Weitere potenzielle Zielstrukturen

Zu den potenziellen therapeutischen Zielstrukturen gehören das Decapentaplegic Homolog (Smad)3, das High-Mobility Group Box Protein-1 und Calcimycin.