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Bild: „Circles“ von Susanne Nilsson. Lizenz: CC BY-SA 2.0

Typen von Ketonkörpern und ihre Funktion

Unser Körper besteht aus 3 Arten von Ketonkörpern:

• Acetoacetat ist ein Stoffwechselprodukt der Leber. Es kann in Aceton und Beta-Hydroxybutyrat umgewandelt werden.

• Aceton ist ein Produkt der spontanen Decarboxylierung von Acetoacetat oder der Wirkung von Acetoacetat-Decarboxylase. Es wird über die Atemluft oder über den Urin ausgeschieden. Aceton spielt keine Rolle bei der Regulierung des Stoffwechsels.

• Beta-Hydroxybutyrat ist streng genommen kein Ketonkörper: Es wird aus Acetoacetat durch die Wirkung der D-Beta-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase gewonnen. Es ist der am häufigsten vorkommende Ketonkörper.

Acetoacetat und Beta-Hydroxybutyrat werden in der mitochondrialen Matrix der Hepatozyten synthetisiert. Da sie die Membranen leicht durchqueren, sind das Gehirn, die Herzmuskeln und die Skelettmuskeln auf die Rückumwandlung dieser Substanzen angewiesen, wenn der Glukosespiegel niedrig ist. Da das Gehirn Fettsäuren nicht zur Energiegewinnung nutzen kann, weil die Blut-Hirn-Schranke für Fettsäuren nicht durchlässig ist, ist es in Fastenzeiten auf Ketonkörper als einzige Energiequelle angewiesen. Mit Hilfe von Ketonkörpern kann das Gehirn seinen Glukosebedarf von durchschnittlich ca. 150g/Tag auf 50g/Tag reduzieren. Ketonkörper werden über die Monocarboxylat-Transporter 1 und 2 zum Gehirn transportiert.

Aktivierung der Ketonkörpersynthese

Aus biochemischer Sicht wird die Ketonkörpersynthese immer dann verstärkt, wenn ein erhöhtes Vorhandensein von Acetyl-CoA (der Ausgangssubstanz der Ketonkörpersynthese) vorliegt, wie es bei langen Fasten- oder Hungerperioden der Fall ist.

Auch bei Diabetes mellitus kommt es zu einer Anhäufung von Acetyl-CoA: Eine verminderte Insulinproduktion oder eine erhöhte Insulinresistenz führt zu einem verstärkten Abbau von Fettsäuren, was wiederum zu einer vermehrten Produktion von Acetyl-CoA führt. Acetyl-CoA kann nur in den Zitronensäurezyklus gelangen, wenn genügend Oxalacetat für die 1. Reaktion in diesem Zyklus zur Verfügung steht; bei Diabetes mellitus ist jedoch die Aufnahme von Glukose aus dem Blut in die Zelle gehemmt, was zu einer verminderten Aktivität der Glykolyse und damit zu einer verminderten Produktion von Pyruvat und Oxalacetat führt.

Das bedeutet, dass Patienten mit Diabetes erhöhte Mengen an Acetyl-CoA und einen gleichzeitigen Mangel an Oxalacetat haben, was zu einer verstärkten Synthese von Ketonkörpern über den Acetyl-CoA- und HMG-CoA-Weg führt. Außerdem wird versucht, die Menge an Oxalacetat für den Krebszyklus über deaminierte Aminosäuren zu erhöhen, die ketogen sind, wie z. B. Leucin. Die Synthese von Ketonkörpern findet hauptsächlich in den hepatozytären Mitochondrien statt.

Bereitstellung von Acetyl-CoA

Acetyl-CoA ist das Produkt verschiedener Stoffwechselwege:

• Beim Abbau von Fettsäuren entsteht bei jedem Zyklus der Beta-Oxidation 1 Acetyl-CoA.
• Das Hauptprodukt der Glykolyse ist Pyruvat, das über die Pyruvatdehydrogenase zu Acetyl-CoA oder über die Pyruvatcarboxylase zu Oxalacetat abgebaut wird und schließlich in den Zitronensäurezyklus gelangt.
• Acetyl-CoA entsteht auch beim Abbau bestimmter Aminosäuren, die entsprechend als ketogene Aminosäuren bezeichnet werden.

Ketogenese

Schritt 1

Zunächst werden 2 Acetyl-CoA zu Acetoacetyl-CoA kondensiert, katalysiert durch das Enzym Thiolase. In diesem Schritt wird 1 CoA abgespalten, wodurch genügend Energie für die Synthese des Produkts bereitgestellt wird.

Schritt 2

Im nächsten Schritt, der von der β-Hydroxy-β-methylglutaryl-CoA-Synthase (HMG-CoA-Synthase) katalysiert wird, wird mit Hilfe von Wasser ein weiteres Molekül Acetyl-CoA an das Beta-Kohlenstoffatom des Acetoacetyl-CoAs angehängt.

Dieser Schritt produziert β-Hydroxy-β-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA), eine verzweigte 6-Kohlenstoff-Verbindung und ein Zwischenprodukt bei der Synthese von Cholesterin im Cytosol.

Schritt 3

Ein Acetyl-CoA wird von der HMG-CoA-Lyase gespalten, wobei Acetoacetat entsteht.

Schritt 4

Acetoacetat kann nun entweder durch D-β-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase in einer NADH+H+-abhängigen Reaktion zu D-β-Hydroxybutyrat reduziert werden, oder es erfolgt eine spontane Decarboxylierung zu Aceton.

Beta-Hydroxybutyrat ist der Ketonkörper mit der höchsten Blutkonzentration während Fasten- oder Hungerperioden. Die folgende Abbildung fasst die Reaktionen der Ketogenese zusammen.

Bild: „Ketogenese-Weg“. Die 3 Ketonkörper (Acetoacetat, Aceton und beta-Hydroxybutyrat) sind in einer orangen Box markiert“ von Sav vas. Lizenz: CC0 1.0

Ketonkörperaufnahme

Die nun gebildeten Ketonkörper wandern durch die Blutbahn zu ihrem Zielgewebe. Das Gehirn verwertet Ketonkörper mit Hilfe von Monocarboxylat-Transportern (MCTs).

Diese Transporter befinden sich z. B. in der Plasmamembran der Endothelzellen von Astrozyten und Neuronen; sie organisieren auch den Transport von Laktat, das zu Pyruvat reduziert werden kann. Die Aufnahme erfolgt durch Protonensymport.

Ketonkörperverwertung

Ketonkörper können im gesamten Körper (insbesondere im Gehirn) verwertet werden, mit Ausnahme der Leber, da dieses Organ ausschließlich als Syntheseort fungiert.

Schritte 1 und 2

Im 1. Schritt der Verwertung (sofern dies nicht bereits geschehen ist) wird Beta-Hydroxybutyrat zu Acetoacetat, dem 2. häufigsten Ketonkörper im Blut, oxidiert. Dies ist eine NAD+-abhängige Reaktion und wird von der beta-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase katalysiert.

In Schritt 2 wird Acetoacetat dann durch einen von 2 Mechanismen zu Acetoacetyl-COA aktiviert:

• Die 3-Ketoacyl-CoA-Transferase überträgt die CoA-Gruppe des Succinyl-CoA (ein Nebenprodukt des Zitronensäurezyklus) auf die Carboxylgruppe des Acetoacetats, wobei Acetoacetyl-CoA sowie Succinat entstehen.
• Katalysiert durch die Acetoacetyl-CoA-Synthetase geht CoA eine ATP-abhängige Reaktion mit der Carboxylgruppe des Acetoacetats ein, wobei Wasser, ATP und Acetoacetyl-CoA entstehen.

Schritt 3

Im letzten Schritt wird Acetoacetyl-CoA durch die Thiolase unter Verwendung von 1 CoA zu 2 Acetyl-CoA gespalten.

Acetyl-CoA steht nun für die Energiegewinnung im Zitronensäurezyklus und für die Synthese der notwendigen reduzierenden Äquivalente zur Aufrechterhaltung der Atmungskette zur Verfügung.

Ketoazidose

Ein Blut-pH-Wert < von 7,35 wird als Azidose bezeichnet. Die Ketoazidose ist eine Azidose, die durch hohe Konzentrationen von Ketonkörpern im Blut verursacht wird.

Alle 3 Arten von Ketonkörpern sind sauer, d.h. sie können eine Senkung des pH-Wertes im Blut verursachen, was zu einer Azidose führt. Aus diesem Grund kann es in Fastenzeiten zu einer Ketoazidose kommen.