Als Thomas Jefferson 1803 das Louisiana-Territorium von Frankreich kaufte, war ihm klar, dass nur sehr wenige Amerikaner, ihn selbst eingeschlossen, eine Ahnung davon hatten, was in dem Land lag, das er gerade für fünfzehn Millionen Dollar erworben hatte. Um dieses Problem zu beheben, gründete Jefferson das Entdeckungskorps, um das Territorium und möglicherweise darüber hinaus zu erforschen, und wählte einen Mann zu dessen Leiter, von dem Jefferson glaubte, dass er „eine vollständige Wissenschaft in Botanik, Naturgeschichte, Mineralogie & Astronomie, verbunden mit der Festigkeit der Verfassung & Charakter, Klugheit, Gewohnheiten angepasst an die Wälder und eine Vertrautheit mit den indianischen Sitten und Charakter, erforderlich für dieses Unternehmen.“ Für Jefferson war dieser Mann sein eigener Adjutant und US Army Captain Meriwether Lewis.
Wie Jefferson selbst wurde auch Lewis 1774 in Albemarle County, Virginia, als Sohn von William Lewis, einem Leutnant der Kontinentalarmee, geboren. Als Mitglied der High Society von Virginia konnte die Familie Lewis sowohl mit Thomas Jefferson als auch mit George Washington in Verbindung gebracht werden. Traurigerweise starb William Lewis an einer Lungenentzündung, als sein Sohn fünf Jahre alt war, und so verbrachte Meriwether die meisten seiner prägenden Jahre in Georgia bei seiner Mutter Lucy und seinem Stiefvater John Marks. Der junge Meriwether gewöhnte sich an das Leben an der Grenze wie ein Fisch an das Wasser, wie Jefferson bemerkt, dass „er gewöhnlich mitten in der Nacht allein mit seinen Hunden in die Wälder hinausging, um Waschbären und Opossums zu jagen.“ Während dieser Zeit brachte ihm seine Mutter auch eine Menge Amateur-Botanik und Kräuterkunde bei, und er begegnete wahrscheinlich vielen Mitgliedern der Cherokee Nation, die in der Nähe desselben Flusstals wie Lewis lebten. Als er im Alter von 13 Jahren zurück nach Virginia zog, begann Lewis schließlich mit einer Art Schulausbildung und Privatunterricht. Mit 19 Jahren machte er seinen Abschluss an der Liberty Hall Academy, der heutigen Washington and Lee University, und trat in die Virginia Miliz ein. Nachdem er unter Präsident Washington zur Niederschlagung der Whiskey-Rebellion gedient hatte, trat Lewis 1795 als Fähnrich in die US-Armee ein und stieg bis 1800 in den Rang eines Captains auf.
Thomas Jefferson behauptete, Captain Lewis seit dessen Kindheit zu kennen, da sie beide im selben Bezirk lebten und sich in denselben gesellschaftlichen Kreisen bewegten. Als ersterer im folgenden Jahr die Präsidentschaft übernahm, bot er Lewis eine Stelle als sein eigener Privatsekretär an. Lewis nahm an und blieb zwei Jahre lang an der Seite des Präsidenten und begleitete ihn sowohl in beruflichen als auch in gesellschaftlichen Funktionen, bis Jefferson ihn dann zum Kommandanten des neuen Entdeckungskorps ernannte. Jefferson übertrug Lewis eine Vielzahl von Aufgaben, wie z. B. die Erkundung und Katalogisierung der Naturgeschichte des Landes jenseits des Mississippi und die Kontaktaufnahme mit den dort lebenden indigenen Völkern. Aber am wichtigsten war es, herauszufinden, ob es eine Wasserpassage zum Pazifischen Ozean gab, nach der Entdecker und Kolonisten gesucht hatten, seit die ersten Europäer in Nordamerika gelandet waren. Zu seiner Unterstützung rekrutierte Lewis seinen Landsmann aus Virginia und ehemaligen kommandierenden Offizier in der Armee, William Clark. Die Expedition begann am 16. Mai 1804, mit etwa 31 Mitgliedern. Trotz seines autodidaktischen Hintergrunds war Lewis ein akribischer und aufmerksamer Naturforscher und Ethnograph und machte sich sorgfältige Notizen zu Themen, die von der lokalen Flora und Fauna bis zu den kulturellen Praktiken der Indianer reichten. Die folgende Passage, eine Beschreibung eines erlegten Grizzlybären aus dem heutigen Yellowstone Park, ist ein gutes Beispiel dafür:
„Die Beine dieses Bären sind etwas länger als die des Schwarzen, wie auch seine Krallen und Stoßzähne unvergleichlich größer und länger sind…Seine Farbe ist gelblich braun; die Augen klein, schwarz und stechend. Die Vorderseite der Vorderbeine in der Nähe der Füße ist gewöhnlich schwarz. Das Fell ist feiner, dicker und tiefer als das des Schwarzbären. Dies sind alle Merkmale, in denen sich dieses Tier meiner Meinung nach vom Schwarzbären unterscheidet. Er ist ein viel wilderes und furchterregenderes Tier, das den Jäger oft verfolgt, wenn er verwundet ist. Es ist erstaunlich zu sehen, welche Wunden sie davontragen, bevor sie zu Tode gebracht werden können. Die Indianer mögen dieses Tier wohl fürchten, so wie sie im Allgemeinen mit ihren Bögen und Pfeilen oder gleichgültigen Zündern (sic) ausgerüstet sind; aber in den Händen geschickter Gewehrschützen sind sie keineswegs so furchterregend und gefährlich, wie sie dargestellt wurden.“
Unterwegs, im Gebiet der Sioux, traf Lewis auf den französischen Händler Toussaint Charbonneau und seine 16-jährige Schoschonen-Frau Sacagawea, die sich beide der Expedition anschlossen und die sich als sehr wertvoll erwiesen, sowohl bei der Suche nach einem Weg durch die Rocky Mountains als auch bei den Verhandlungen mit den einheimischen Indianern entlang der Route zum Pazifik. Letztendlich gelang es Lewis und Co. nicht, eine zuverlässige Wasserpassage zum Pazifik zu finden, aber die Notizen, die er machte, und die biologischen Proben, die er an Präsident Jefferson schickte, waren wertvolle Ressourcen für sich.
Nachdem er 1807 von der Pazifikküste nach Washington zurückgekehrt war, ernannte Jefferson Lewis zum Gouverneur des Louisiana-Territoriums. Lewis ließ sich in St. Louis nieder und begann, Handelsverträge mit den dortigen Ureinwohnern auszuhandeln und Infrastrukturprojekte zu planen, wobei er oft sein eigenes Geld in das Territorium investierte, aber leider ließen sich seine vielen Talente nicht unbedingt in eine effektive Zivilverwaltung umsetzen. Seine Leistungen wurden von seinem Sekretär Frederick Bates heftig angefochten, der mit seinen Briefen an Washington das Kriegsministerium davon überzeugen konnte, Lewis bei der Verwaltung seiner Ausgaben nicht zu unterstützen, was dazu führte, dass seine Gläubiger immer unruhiger wurden und Lewis immer tiefer in Schulden geriet.
Lewis‘ Tod im Jahr 1809 ist ebenfalls umstritten. Diejenigen, die ihn aus nächster Nähe miterlebten, berichteten nur, dass sie einige Stimmen in einer Hütte in Tennessee hörten, einen Schuss hörten und Lewis‘ Leiche allein liegen sahen. Jefferson und William Clark hielten den Tod für einen Selbstmord, wobei sie seine melancholische Natur und mögliche Probleme mit Alkohol erwähnten, während Lewis‘ Mutter Lucy glaubte, dass ihr Sohn ermordet wurde, wahrscheinlich von Wegelagerern, die in dieser Gegend üblich waren. Moderne Historiker haben die Debatte bis zum heutigen Tag fortgesetzt.
Ungeachtet der genauen Umstände seines Todes war der Verlust von Meriwether Lewis sicherlich eine Tragödie, da Amerika das Leben eines seiner abenteuerlichsten und kenntnisreichsten Köpfe verkürzt hat. Obwohl vorübergehend in Vergessenheit geraten, haben Meriwether Lewis und die von ihm geleitete Expedition das Wissen der frühen Republik über das Land jenseits des Mississippi erheblich erweitert und zweifellos zum späteren Trend der Westward Expansion beigetragen.