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CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Pramipexol ist ein nicht-ergotischer Dopamin-Agonist mit hoher relativer in vitro Spezifität und voller intrinsischer Aktivität an der D2-Subfamilie der Dopaminrezeptoren, Er bindet mit höherer Affinität an D3 als an D2 oder D4 Rezeptor-Subtypen.

Parkinson-Krankheit

Der genaue Wirkmechanismus von Pramipexol zur Behandlung der Parkinson-Krankheit ist nicht bekannt, obwohl angenommen wird, dass er mit seiner Fähigkeit zusammenhängt, Dopaminrezeptoren im Striatum zu stimulieren. Diese Schlussfolgerung wird durch elektrophysiologische Studien an Tieren gestützt, die gezeigt haben, dass Pramipexol die Feuerungsrate von Neuronen im Striatum über die Aktivierung von Dopaminrezeptoren im Striatum und in der Substantia nigra, dem Ort der Neuronen, die Projektionen zum Striatum senden, beeinflusst. Die Relevanz der D3-Rezeptorbindung bei der Parkinson-Krankheit ist unbekannt.

Restless-Legs-Syndrom (RLS)

Der genaue Wirkmechanismus von MIRAPEX-Tabletten zur Behandlung von RLS ist unbekannt. Obwohl die Pathophysiologie des RLS weitgehend unbekannt ist, deuten neuropharmakologische Hinweise auf eine primäre Beteiligung des dopaminergen Systems hin. Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Studien deuten darauf hin, dass eine leichte striatale präsynaptische dopaminerge Dysfunktion an der Pathogenese des RLS beteiligt sein könnte.

Pharmakodynamik

Die Wirkung von Pramipexol auf das QT-Intervall des EKGs wurde in einer klinischen Studie an 60 gesunden männlichen und weiblichen Probanden untersucht. Alle Probanden begannen die Behandlung mit 0,375 mg Pramipexol-Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, die einmal täglich verabreicht wurden, und wurden alle 3 Tage auf 2,25 mg und 4,5 mg täglich hochtitriert, eine schnellere Titrationsrate als in der Fachinformation empfohlen. Es wurde kein dosis- oder expositionsbedingter Effekt auf das mittlere QT-Intervall beobachtet; die Studie verfügte jedoch nicht über eine valide Bewertung der Assay-Sensitivität. Die Wirkung von Pramipexol auf die QTc-Intervalle bei höheren Expositionen wurde entweder aufgrund von Arzneimittelinteraktionen (z.B., Die Wirkung von Pramipexol auf die QTc-Intervalle bei höheren Expositionen, die entweder aufgrund von Arzneimittelinteraktionen (z. B. mit Cimetidin), Nierenfunktionsstörungen oder bei höheren Dosen erreicht werden, wurde nicht systematisch untersucht.

Obwohl die Mittelwerte während der gesamten Studie innerhalb der normalen Referenzbereiche blieben, stiegen der systolische Blutdruck (SBP), der diastolische Blutdruck (DBP) und die Pulsfrequenz bei den mit Pramipexol behandelten Probanden während der schnellen Aufdosierungsphase im Allgemeinen an, und zwar um 10 mmHg, 7 mmHg bzw. 10 Schläge pro Minute mehr als unter Placebo. Die höheren SBP-, DBP- und Pulsraten im Vergleich zu Placebo wurden beibehalten, bis die Pramipexol-Dosen verjüngt wurden; die Werte am letzten Tag der Verjüngung waren im Allgemeinen ähnlich den Ausgangswerten. Solche Effekte wurden in klinischen Studien mit Parkinson-Patienten, die entsprechend den Empfehlungen der Fachinformation titriert wurden, nicht beobachtet.

Pharmakokinetik

Pramipexol zeigt eine lineare Pharmakokinetik über den klinischen Dosierungsbereich. Seine terminale Halbwertszeit beträgt bei jungen gesunden Probanden etwa 8 Stunden und bei älteren Probanden etwa 12 Stunden. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 2 Tagen nach der Einnahme erreicht.

Absorption

Pramipexol wird schnell absorbiert und erreicht Spitzenkonzentrationen in etwa 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Pramipexol beträgt mehr als 90 %, was darauf hinweist, dass es gut absorbiert wird und nur einen geringen präsystemischen Metabolismus durchläuft. Nahrung hat keinen Einfluss auf das Ausmaß der Absorption von Pramipexol, obwohl die Zeit der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) um ca. 1 Stunde erhöht ist, wenn das Medikament mit einer Mahlzeit eingenommen wird.

Verteilung

Pramipexol ist breit verteilt und hat ein Verteilungsvolumen von ca. 500 L (Variationskoeffizient =20%). Es ist zu etwa 15% an Plasmaproteine gebunden. Pramipexol verteilt sich in den roten Blutkörperchen, was durch ein Erythrozyten-zu-Plasma-Verhältnis von etwa 2 angezeigt wird.

Metabolismus

Pramipexol wird nur zu einem vernachlässigbaren Anteil (<10%) metabolisiert. Es wurde kein spezifischer aktiver Metabolit im menschlichen Plasma oder Urin identifiziert.

Elimination

Die Harnausscheidung ist der Hauptausscheidungsweg von Pramipexol, wobei 90 % einer Pramipexol-Dosis im Urin zurückgewonnen werden, fast alle als unverändertes Arzneimittel. Die renale Clearance von Pramipexol beträgt etwa 400 mL/min (CV=25%) und ist damit etwa dreimal so hoch wie die glomeruläre Filtrationsrate. Pramipexol wird also durch die Nierentubuli ausgeschieden, wahrscheinlich durch das organische Kationentransportsystem.

Pharmakokinetik in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Da die Therapie mit MIRAPEX-Tabletten mit einer niedrigen Dosis eingeleitet und entsprechend der klinischen Verträglichkeit schrittweise nach oben titriert wird, um die optimale therapeutische Wirkung zu erzielen, ist eine Anpassung der Anfangsdosis in Abhängigkeit von Geschlecht, Gewicht, Rasse oder Alter nicht erforderlich. Bei Niereninsuffizienz, die zu einer starken Abnahme der Fähigkeit, Pramipexol zu eliminieren, führen kann, kann jedoch eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Geschlecht

Die Clearance von Pramipexol ist bei Frauen etwa 30 % geringer als bei Männern, aber dieser Unterschied kann durch Unterschiede im Körpergewicht erklärt werden. Es gibt keinen Unterschied in der Halbwertszeit zwischen Männern und Frauen.

Alter

Die Clearance von Pramipexol nimmt mit dem Alter ab, da die Halbwertszeit und die Clearance bei älteren Menschen (im Alter von 65 Jahren oder älter) im Vergleich zu jungen gesunden Probanden (im Alter von weniger als 40 Jahren) etwa 40 % länger bzw. 30 % niedriger sind. Dieser Unterschied ist höchstwahrscheinlich auf die Abnahme der Nierenfunktion mit dem Alter zurückzuführen, da die Pramipexol-Clearance mit der Nierenfunktion, gemessen durch die Kreatinin-Clearance, korreliert ist.

Rasse

Es wurden keine rassischen Unterschiede im Metabolismus und in der Elimination festgestellt.

Parkinson-Patienten

Ein studienübergreifender Vergleich der Daten legt nahe, dass die Clearance von Pramipexol bei Parkinson-Patienten im Vergleich zu gesunden älteren Probanden um etwa 30 % reduziert sein könnte. Der Grund für diesen Unterschied scheint eine verminderte Nierenfunktion bei Parkinson-Patienten zu sein, die möglicherweise mit ihrem schlechteren Allgemeinzustand zusammenhängt. Die Pharmakokinetik von Pramipexol war bei Patienten im frühen und fortgeschrittenen Stadium der Parkinson-Krankheit vergleichbar.

Restless-Legs-Syndrom-Patienten

Ein studienübergreifender Vergleich der Daten legt nahe, dass das pharmakokinetische Profil von einmal täglich verabreichtem Pramipexol bei RLS-Patienten dem pharmakokinetischen Profil von Pramipexol bei gesunden Probanden ähnlich ist.

Hepatische Beeinträchtigung

Der Einfluss einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Pramipexol wurde nicht untersucht. Da etwa 90 % der aufgenommenen Dosis als unveränderter Wirkstoff mit dem Urin ausgeschieden werden, ist nicht zu erwarten, dass eine Leberinsuffizienz eine signifikante Auswirkung auf die Elimination von Pramipexol hat.

Niereninsuffizienz

Die Clearance von Pramipexol war bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance etwa 20 ml/min) um etwa 75 % und bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance etwa 40 ml/min) um etwa 60 % niedriger als bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit unterschiedlichen Graden der Niereninsuffizienz korreliert die Pramipexol-Clearance gut mit der Kreatinin-Clearance. Daher kann die Kreatinin-Clearance als Prädiktor für das Ausmaß der Abnahme der Pramipexol-Clearance verwendet werden.

Arzneimittelinteraktionen

Carbidopa/Levodopa

Carbidopa/Levodopa hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pramipexol bei gesunden Probanden (N=10). Pramipexol veränderte weder das Ausmaß der Absorption (AUC) noch die Elimination von Carbidopa/Levodopa, obwohl es eine Erhöhung der Levodopa-Cmax um etwa 40 % und eine Abnahme der Tmax von 2,5 auf 0,5 Stunden verursachte.

Selegilin

Bei gesunden Probanden (N=11) hatte Selegilin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pramipexol.

Amantadin

Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass Amantadin die orale Clearance von Pramipexol leicht verringern kann.

Cimetidin

Cimetidin, ein bekannter Inhibitor der renalen tubulären Sekretion von organischen Basen über das kationische Transportsystem, verursachte einen 50%igen Anstieg der Pramipexol-AUC und eine 40%ige Verlängerung der Halbwertszeit (N=12).

Probenecid

Probenecid, ein bekannter Inhibitor der renalen tubulären Sekretion organischer Säuren über den anionischen Transporter, hatte keinen merklichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pramipexol (N=12).

Andere Medikamente, die über die renale Sekretion eliminiert werden

Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten, die über das kationische Transportsystem ausgeschieden werden (z.B., Cimetidin, Ranitidin, Diltiazem, Triamteren, Verapamil und Chinidin) die orale Clearance von Pramipexol um etwa 20 % verringert, während Medikamente, die durch das anionische Transportsystem sezerniert werden (z. B. Cephalosporine, Penicilline, Indomethacin, Hydrochlorothiazid und Chlorpropamid), wahrscheinlich nur geringe Auswirkungen auf die orale Clearance von Pramipexol haben. Andere bekannte Substrate und/oder Inhibitoren des organischen Kationentransports (z. B. Cisplatin und Procainamid) können ebenfalls die Clearance von Pramipexol vermindern.

CYP-Wechselwirkungen

Es ist nicht zu erwarten, dass Inhibitoren von Cytochrom-P450-Enzymen die Elimination von Pramipexol beeinflussen, da Pramipexol von diesen Enzymen in vivo oder in vitro nicht nennenswert metabolisiert wird. Pramipexol hemmt nicht die CYP-Enzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 und CYP3A4. Eine Hemmung von CYP2D6 wurde mit einem scheinbaren Ki von 30 μM beobachtet, was darauf hinweist, dass Pramipexol die CYP-Enzyme bei Plasmakonzentrationen, die nach der klinischen Dosis von 4,5 mg/Tag (1,5 mg TID) beobachtet wurden, nicht hemmt.

Tiertoxikologie und / oder Pharmakologie

Pathologie der Netzhaut bei Ratten

In der 2-jährigen Karzinogenitätsstudie mit Pramipexol wurden in der Netzhaut von Albino-Ratten pathologische Veränderungen (Degeneration und Verlust von Photorezeptorzellen) beobachtet. Diese Befunde wurden erstmals in Woche 76 beobachtet und waren dosisabhängig bei Tieren, die 2 oder 8 mg/kg/Tag erhielten (Plasma-AUCs, die dem 2,5- und 12,5-fachen der MRHD beim Menschen entsprachen). In einer ähnlichen Studie mit pigmentierten Ratten, die 2 Jahre lang Pramipexol in einer Dosis von 2 oder 8 mg/kg/Tag erhielten, wurde keine Netzhautdegeneration beobachtet. Tiere, denen das Medikament verabreicht wurde, wiesen eine Ausdünnung der äußeren Kernschicht der Netzhaut auf, die nur geringfügig größer war (durch morphometrische Analyse) als bei Kontrollratten.

Investigative Studien zeigten, dass Pramipexol die Rate der Scheibenablösung von den Photorezeptor-Stäbchenzellen der Netzhaut bei Albino-Ratten verringerte, was mit einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber den schädigenden Wirkungen von Licht verbunden war. In einer Vergleichsstudie traten Degeneration und Verlust von Photorezeptorzellen bei Albino-Ratten nach 13-wöchiger Behandlung mit 25 mg/kg/Tag Pramipexol (das 54-fache der MRHD auf mg/m2-Basis) und konstantem Licht (100 Lux) auf, nicht aber bei pigmentierten Ratten, die der gleichen Dosis und höheren Lichtintensitäten (500 Lux) ausgesetzt waren. Daher wird die Retina von Albino-Ratten als einzigartig empfindlich gegenüber den schädigenden Wirkungen von Pramipexol und Licht angesehen. Ähnliche Veränderungen der Netzhaut traten in einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Albino-Mäusen, die mit 0,3, 2 oder 10 mg/kg/Tag behandelt wurden (das 0,3-, 2,2- und 11-fache der MRHD auf mg/m2-Basis), nicht auf. Die Auswertung der Netzhäute von Affen, denen 0,1, 0,5 oder 2,0 mg/kg/Tag Pramipexol (das 0,4-, 2,2- und 8,6-fache der MRHD auf mg/m2-Basis) über 12 Monate verabreicht wurde, sowie von Minischweinen, denen 0,3, 1 oder 5 mg/kg/Tag Pramipexol über 13 Wochen verabreicht wurde, ergab ebenfalls keine Veränderungen.

Die mögliche Bedeutung dieses Effekts beim Menschen ist nicht geklärt, kann aber nicht außer Acht gelassen werden, da die Störung eines Mechanismus, der bei Wirbeltieren universell vorhanden ist (d.h.,

Fibro-ossäre proliferative Läsionen bei Mäusen

Eine erhöhte Inzidenz von fibro-ossären proliferativen Läsionen trat in den Oberschenkeln von weiblichen Mäusen auf, die 2 Jahre lang mit 0,3, 2,0 oder 10 mg/kg/Tag behandelt wurden (das 0,3-, 2,2- und 11-fache der MRHD auf einer mg/m2-Basis). Ähnliche Läsionen wurden bei männlichen Mäusen oder Ratten und Affen beiderlei Geschlechts, die chronisch mit Pramipexol behandelt wurden, nicht beobachtet. Die Bedeutung dieser Läsion für den Menschen ist nicht bekannt.

Klinische Studien

Parkinson-Krankheit

Die Wirksamkeit von MIRAPEX-Tabletten bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit wurde in einem multinationalen Arzneimittelentwicklungsprogramm untersucht, das aus sieben randomisierten, kontrollierten Studien bestand. Drei Studien wurden mit Patienten im Frühstadium der Parkinson-Krankheit durchgeführt, die nicht gleichzeitig mit Levodopa behandelt wurden, und vier Studien mit Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Parkinson-Krankheit, die gleichzeitig mit Levodopa behandelt wurden. Von diesen sieben Studien liefern drei Studien den überzeugendsten Beweis für die Wirksamkeit von Pramipexol bei der Behandlung von Patienten mit Morbus Parkinson, die gleichzeitig mit Levodopa behandelt wurden und die nicht mit Levodopa behandelt wurden. In zwei dieser drei Studien wurden Patienten mit frühem Morbus Parkinson (ohne Levodopa) und in einer Studie Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Parkinson, die maximal verträgliche Levodopa-Dosen erhielten, eingeschlossen.

In allen Studien diente die Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) oder eine oder mehrere ihrer Untergruppen als primärer Bewertungsmaßstab. Bei der UPDRS handelt es sich um eine vierteilige Ratingskala mit mehreren Elementen zur Bewertung der Mentalität (Teil I), der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) (Teil II), der motorischen Leistung (Teil III) und der Komplikationen der Therapie (Teil IV).

Teil II der UPDRS enthält 13 Fragen zu den ADL, die auf einer Skala von 0 (normal) bis 4 (maximaler Schweregrad) bis zu einem maximalen (schlechtesten) Wert von 52 bewertet werden. Teil III der UPDRS enthält 27 Fragen (für 14 Items) und wird wie für Teil II beschrieben bewertet. Er dient der Beurteilung des Schweregrads der kardinalen motorischen Befunde bei Patienten mit Morbus Parkinson (z. B., Tremor, Rigidität, Bradykinesie, posturale Instabilität, etc.), wird für verschiedene Körperregionen bewertet und hat einen maximalen (schlechtesten) Score von 108.

Studien an Patienten mit früher Parkinson-Krankheit

Die Patienten (N=599) in den beiden Studien zur frühen Parkinson-Krankheit hatten eine mittlere Krankheitsdauer von 2 Jahren, eine begrenzte oder keine vorherige Exposition gegenüber Levodopa (im Allgemeinen keine in den vorangegangenen 6 Monaten) und litten nicht unter dem „On-Off“-Phänomen und Dyskinesien, die für spätere Stadien der Krankheit charakteristisch sind.

Eine der beiden frühen Parkinson-Studien (N=335) war eine doppelblinde, placebokontrollierte, parallele Studie, die aus einer 7-wöchigen Dosis-Eskalationsphase und einer 6-monatigen Erhaltungsphase bestand. Die Patienten konnten Selegilin, Anticholinergika oder beides einnehmen, aber keine Levodopa-Produkte oder Amantadin. Die Patienten wurden randomisiert zu MIRAPEX-Tabletten oder Placebo. Patienten, die mit MIRAPEX-Tabletten behandelt wurden, erhielten eine Anfangsdosis von 0,375 mg pro Tag und wurden auf eine maximal verträgliche Dosis titriert, jedoch nicht höher als 4,5 mg/Tag in drei geteilten Dosen. Am Ende der 6-monatigen Erhaltungsphase betrug die mittlere Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im UPDRS Teil II (ADL) Gesamtscore 1,9 in der Gruppe, die MIRAPEX-Tabletten erhielt, und -0,4 in der Placebogruppe, ein Unterschied, der statistisch signifikant war. Die mittlere Verbesserung des UPDRS-Teil-III-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert betrug 5,0 in der Gruppe mit MIRAPEX-Tabletten und -0,8 in der Placebogruppe, ein Unterschied, der ebenfalls statistisch signifikant war. Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen zugunsten von MIRAPEX-Tabletten wurde ab Woche 2 der UPDRS Teil II (maximale Dosis 0,75 mg/Tag) und in Woche 3 der UPDRS Teil III (maximale Dosis 1,5 mg/Tag) beobachtet.

Die zweite Studie zur frühen Parkinson-Krankheit (N=264) war eine doppelblinde, placebokontrollierte, parallele Studie, die aus einer 6-wöchigen Dosis-Eskalationsphase und einer 4-wöchigen Erhaltungsphase bestand. Die Patienten durften Selegilin, Anticholinergika, Amantadin oder eine beliebige Kombination davon einnehmen, aber keine Levodopa-Produkte. Die Patienten wurden auf eine von 4 festen Dosierungen von MIRAPEX-Tabletten (1,5 mg, 3,0 mg, 4,5 mg oder 6,0 mg pro Tag) oder Placebo randomisiert. Am Ende der 4-wöchigen Erhaltungsphase betrug die mittlere Verbesserung des UPDRS-Teil-II-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert 1,8 bei den mit MIRAPEX-Tabletten behandelten Patienten, unabhängig von der zugewiesenen Dosisgruppe, und 0,3 bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die mittlere Verbesserung des UPDRS-Teil-III-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert betrug 4,2 bei den mit MIRAPEX-Tabletten behandelten Patienten und 0,6 bei den mit Placebo behandelten Patienten. Es wurde keine Dosis-Wirkungs-Beziehung gezeigt. Die Unterschiede zwischen den Behandlungen in beiden Teilen der UPDRS waren für alle Dosierungen statistisch signifikant zugunsten von MIRAPEX-Tabletten.

Es wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit in Abhängigkeit von Alter oder Geschlecht festgestellt. Es gab zu wenige nicht-kaukasische Patienten, um den Effekt der Rasse zu bewerten. Bei Patienten, die Selegilin oder Anticholinergika erhielten, war das Ansprechen ähnlich wie bei Patienten, die diese Medikamente nicht erhielten.

Studien bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit

In der Studie zur fortgeschrittenen Parkinson-Krankheit waren die primären Beurteilungen die UPDRS und tägliche Tagebücher, die die Menge der „An“- und „Aus“-Zeiten quantifizierten.

Die Patienten in der Studie zur fortgeschrittenen Parkinson-Krankheit (N=360) hatten eine mittlere Krankheitsdauer von 9 Jahren, waren schon lange mit Levodopa behandelt worden (durchschnittlich 8 Jahre), nahmen während der Studie gleichzeitig Levodopa ein und hatten „On-Off“-Phasen.

Die Studie zur fortgeschrittenen Parkinson-Krankheit war eine doppelblinde, placebokontrollierte Parallelstudie, die aus einer 7-wöchigen Dosis-Eskalationsphase und einer 6-monatigen Erhaltungsphase bestand. Die Patienten wurden alle mit begleitenden Levodopa-Präparaten behandelt und konnten zusätzlich Selegilin, Anticholinergika, Amantadin oder eine beliebige Kombination einnehmen. Patienten, die mit MIRAPEX-Tabletten behandelt wurden, hatten eine Anfangsdosis von 0,375 mg/Tag und wurden auf eine maximal verträgliche Dosis titriert, jedoch nicht höher als 4,5 mg/Tag in drei geteilten Dosen. Zu ausgewählten Zeitpunkten während der 6-monatigen Erhaltungsphase wurden die Patienten gebeten, die Anzahl der „Aus“-, „An“- oder „An mit Dyskinesie“-Zeiten pro Tag für mehrere aufeinanderfolgende Tage aufzuzeichnen. Am Ende der 6-monatigen Erhaltungsphase betrug die mittlere Verbesserung des UPDRS-Teil-II-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert 2,7 in der mit MIRAPEX-Tabletten behandelten Gruppe und 0,5 in der Placebogruppe, ein statistisch signifikanter Unterschied. Die mittlere Verbesserung des UPDRS-Teil-III-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert betrug 5,6 in der mit MIRAPEX-Tabletten behandelten Gruppe und 2,8 in der Placebogruppe, ein statistisch signifikanter Unterschied. Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen zugunsten von MIRAPEX-Tabletten wurde in Woche 3 der UPDRS Teil II (maximale Dosis 1,5 mg/Tag) und in Woche 2 der UPDRS Teil III (maximale Dosis 0,75 mg/Tag) festgestellt. Eine Dosisreduktion von Levodopa war während dieser Studie erlaubt, wenn Dyskinesien (oder Halluzinationen) auftraten; eine Levodopa-Dosisreduktion trat bei 76 % der mit MIRAPEX-Tabletten behandelten Patienten gegenüber 54 % der Placebo-Patienten auf. Im Durchschnitt wurde die Levodopa-Dosis um 27 % reduziert.

Die mittlere Anzahl der „off“-Stunden pro Tag während der Baseline betrug für beide Behandlungsgruppen 6 Stunden. Während der gesamten Studie hatten die mit MIRAPEX-Tabletten behandelten Patienten im Mittel 4 „off“-Stunden pro Tag, während die mit Placebo behandelten Patienten weiterhin 6 „off“-Stunden pro Tag erlebten.

Es wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit aufgrund von Alter oder Geschlecht festgestellt. Es gab zu wenige nicht-kaukasische Patienten, um den Effekt der Rasse zu bewerten.

Restless-Legs-Syndrom

Die Wirksamkeit von MIRAPEX-Tabletten bei der Behandlung von RLS wurde in einem multinationalen Entwicklungsprogramm untersucht, das aus 4 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bestand. In dieses Programm wurden ca. 1000 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem RLS eingeschlossen; Patienten mit RLS als Folge anderer Erkrankungen (z.B. Schwangerschaft, Nierenversagen und Anämie) wurden ausgeschlossen. Alle Patienten erhielten MIRAPEX-Tabletten (0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg oder 0,75 mg) oder Placebo einmal täglich 2-3 Stunden vor dem Schlafengehen. In allen 4 Studien betrug die durchschnittliche Dauer des RLS 4,6 Jahre (Bereich von 0 bis 56 Jahren), das Durchschnittsalter lag bei ca. 55 Jahren (Bereich von 18 bis 81 Jahren), und ca. 66,6 % waren Frauen.

Schlüsseldiagnosekriterien für RLS sind: ein Drang, die Beine zu bewegen, der in der Regel von unangenehmen Gefühlen in den Beinen begleitet oder verursacht wird; die Symptome beginnen oder verschlimmern sich in Ruhephasen oder bei Inaktivität wie Liegen oder Sitzen; die Symptome werden durch Bewegung wie Gehen oder Dehnen teilweise oder vollständig gelindert, zumindest solange die Aktivität andauert; und die Symptome sind schlimmer oder treten nur abends oder nachts auf. Schwierigkeiten beim Einschlafen können häufig mit RLS-Symptomen einhergehen.

Die beiden Ergebnismessungen, die zur Beurteilung des Behandlungseffekts verwendet wurden, waren die Internationale RLS-Ratingskala (IRLS-Skala) und eine Beurteilung des klinischen Gesamteindrucks (Clinical Global Impression – Improvement, CGI-I). Die IRLS-Skala besteht aus 10 Items, die den Schweregrad der sensorischen und motorischen Symptome, die Schlafstörungen, die Tagesschläfrigkeit sowie die Auswirkungen auf die Aktivitäten des täglichen Lebens und die Stimmung im Zusammenhang mit dem RLS bewerten sollen. Der Wertebereich liegt zwischen 0 und 40, wobei 0 für das Fehlen von RLS-Symptomen und 40 für die schwersten Symptome steht. Der CGI-I wurde entwickelt, um den klinischen Fortschritt (globale Verbesserung) auf einer 7-Punkte-Skala zu bewerten.

In Studie 1 wurden fixe Dosen von MIRAPEX-Tabletten mit Placebo in einer Studie von 12 Wochen Dauer verglichen. Insgesamt 344 Patienten wurden gleichmäßig auf die 4 Behandlungsgruppen randomisiert. Die mit MIRAPEX-Tabletten behandelten Patienten (n=254) hatten eine Anfangsdosis von 0,125 mg/Tag und wurden in den ersten drei Wochen der Studie auf eine der drei randomisierten Dosen (0,25, 0,5, 0,75 mg/Tag) titriert. Die mittlere Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert auf der IRLS-Skala und der Prozentsatz der CGI-I-Responder für jede der MIRAPEX-Tabletten-Behandlungsgruppen im Vergleich zu Placebo sind in Tabelle 8 zusammengefasst. Alle Behandlungsgruppen erreichten für beide Endpunkte eine statistisch signifikante Überlegenheit im Vergleich zu Placebo. Es gab keine eindeutigen Hinweise auf eine Dosis-Wirkung über die 3 randomisierten Dosisgruppen hinweg.

Tabelle 8 Mittlere Veränderungen von Baseline bis Woche 12 im IRLS-Score und CGI-I (Studie 1)

	MIRAPEX 0.25 mg	MIRAPEX 0,5 mg	MIRAPEX 0.75 mg	MIRAPEX Gesamt	Placebo
Anzahl. Patienten	88	79	87	254	85
IRLS-Score	-13,1	-13,4	-14.4	-13.6	-9.4
CGI-I-Responder*	74.7%	67.9%	72.9%	72.0%	51.2%
*CGI-I Responder = „stark verbessert“ und „sehr stark verbessert“

Studie 2 war eine randomisierte Studie, Sie sollte die anhaltende Wirksamkeit von Pramipexol zur Behandlung von RLS nach einem Zeitraum von sechs Monaten nachweisen. RLS-Patienten, die in einer vorangegangenen 6-monatigen Open-Label-Behandlungsphase auf die Behandlung mit MIRAPEX-Tabletten angesprochen hatten (definiert als mit einer CGI-I-Bewertung von „sehr verbessert“ oder „stark verbessert“ im Vergleich zum Ausgangswert und einem IRLS-Score von 15 oder weniger), wurden randomisiert, um entweder eine fortgesetzte aktive Behandlung (n=78) oder Placebo (n=69) für 12 Wochen zu erhalten. Der primäre Endpunkt dieser Studie war die Zeit bis zum Therapieversagen, definiert als jede Verschlechterung des CGI-I-Scores zusammen mit einem IRLS-Skalen-Gesamtscore über 15.

Bei Patienten, die auf eine 6-monatige Open-Label-Behandlung mit MIRAPEX-Tabletten angesprochen hatten, führte die Verabreichung von Placebo zu einer raschen Verschlechterung ihres Gesamtzustandes und einer Rückkehr ihrer RLS-Symptome. Am Ende des 12-wöchigen Beobachtungszeitraums hatten 85 % der mit Placebo behandelten Patienten die Behandlung abgebrochen, im Vergleich zu 21 %, die mit verblindetem Pramipexol behandelt wurden – ein Unterschied, der statistisch hoch signifikant war. Die Mehrzahl der Behandlungsabbrüche trat innerhalb von 10 Tagen nach der Randomisierung auf. Bei den randomisierten Patienten war die Verteilung der Dosen: 7 auf 0,125 mg, 44 auf 0,25 mg, 47 auf 0,5 mg und 49 auf 0,75 mg.

Studie 3 war eine 6-wöchige Studie, die eine flexible Dosis von MIRAPEX-Tabletten mit Placebo verglich. In dieser Studie wurden 345 Patienten in einem Verhältnis von 2:1 zu MIRAPEX-Tabletten oder Placebo randomisiert. Die mittlere Verbesserung des Gesamtscores auf der IRLS-Skala gegenüber dem Ausgangswert betrug -12 bei den mit MIRAPEX behandelten Patienten und -6 bei den mit Placebo behandelten Patienten. Der Prozentsatz der CGI-I-Responder betrug 63% bei den mit MIRAPEX behandelten Patienten und 32% bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren statistisch signifikant für beide Ergebnisgrößen. Bei den Patienten, die auf MIRAPEX-Tabletten randomisiert wurden, war die Verteilung der erreichten Dosen: 35 auf 0,125 mg, 51 auf 0,25 mg, 65 auf 0,5 mg und 69 auf 0,75 mg.

Studie 4 war eine 3-wöchige Studie, in der 4 feste Dosierungen von MIRAPEX-Tabletten, 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg und 0,75 mg, mit Placebo verglichen wurden. Ungefähr 20 Patienten wurden in jede der 5 Dosisgruppen randomisiert. Die mittlere Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert auf der IRLS-Skala und der Prozentsatz der CGI-I-Responder für jede der MIRAPEX-Tabletten-Behandlungsgruppen im Vergleich zu Placebo sind in Tabelle 9 zusammengefasst. In dieser Studie unterschied sich die 0,125 mg-Dosisgruppe nicht signifikant von Placebo. Die 0,5-mg-Dosisgruppe schnitt im Durchschnitt besser ab als die 0,25-mg-Dosisgruppe, aber es gab keinen Unterschied zwischen den 0,5-mg- und 0,75-mg-Dosisgruppen.

Tabelle 9 Mittlere Veränderungen von Baseline bis Woche 3 im IRLS-Score und CGI-I (Studie 4)

	MIRAPEX 0.125 mg	MIRAPEX 0,25 mg	MIRAPEX 0,5 mg	MIRAPEX 0.75 mg	MIRAPEX Gesamt	Placebo
Anzahl. Patienten	21	22	22	21	86	21
	IRLS-Score	-11.7	-15.3	-17.6	-15.2	-15.0	-6.2
CGI-I-Responder*	61.9%	68.2%	86.4%	85.7%	75.6%	42.9%
*CGI-I Responder = „stark verbessert“ und „sehr stark verbessert“

Es wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit basierend auf Alter oder Geschlecht festgestellt. Es gab zu wenig nicht-kaukasische Patienten, um den Effekt der Rasse zu bewerten.