Sie wurde als Loretta Mary Aiken in Brevard, NC, als eines von 16 Kindern geboren. Sie wuchs in ärmlichen Verhältnissen auf und wurde im Alter von 15 Jahren zweimal vergewaltigt, zwei Kinder wurden zur Adoption freigegeben. Als der Freund ihrer Mutter sie dazu drängte, einen älteren Herrn zu heiraten, ermutigte Lorettas Großmutter sie zur Flucht. Sie floh nach Cleveland und trat einer Minstrel-Show bei. Loretta nahm den Künstlernamen Jackie Mabley von einem frühen Freund an und verdiente sich den Spitznamen „Moms“ durch ihre starke mütterliche Art gegenüber denjenigen, mit denen sie im Laufe der Jahre im schwarzen Varieté (auch bekannt als „The Chitlin‘ Circuit“) arbeitete. Im Laufe der Jahre entwickelte Moms einen unnachahmlichen, scharfzüngigen Stil. Obwohl sie ihr ganzes Erwachsenenleben als Lesbe lebte, war Moms „dirty old lady“-Routine – immer auf der Jagd nach einem jungen Mann – eine Sensation. Sie trat im Savoy und im Cotton Club auf, und sie trat im Apollo Theater mehr als jede andere Künstlerin in der Geschichte auf und verdiente 10.000 Dollar pro Woche; schließlich spielte sie 1962 sogar in der Carnegie Hall. Als „The Funniest Woman in the World“ (Die lustigste Frau der Welt) sprach sie Themen an, die für viele andere Komiker der damaligen Zeit zu heikel waren, wie Rassismus, Armut und Sexismus. In einer Karriere, die sich über sechs Jahrzehnte erstreckte, trat Moms in mehreren Filmen auf, nahm über 20 Comedy-Alben auf und gewann schließlich in den 1960er/1970er Jahren ein neues Publikum in Varieté-Shows, darunter ‚The Smothers Brothers‘, ‚Laugh In‘, ‚Flip Wilson‘ und ‚The Ed Sullivan Show‘. Im letzten Jahr ihres Lebens hatte sie ihre erste Hauptrolle in einem Kinofilm, ‚Amazing Grace‘. Sie gilt als die erste erfolgreiche weibliche Stand-up-Komikerin.