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Diskussion

Aminosäuren, die Produkte der endogenen und exogenen Proteinverdauung, werden durch hepatische Transaminierung und oxidative Desaminierung abgebaut, um Ammoniak zu produzieren, das dann in Harnstoff umgewandelt und über die Nieren ausgeschieden wird. Jede Störung dieses Zyklus der Stickstoffausscheidung (Abb. 2) hat das Potenzial, eine Hyperammonämie und das klinische Syndrom der Enzephalopathie zu verursachen.

Erstens kann der Kreislauf nicht in der Lage sein, eine normale Stickstoffbelastung zu bewältigen (z. B. ein spezifischer Enzymdefekt oder ein Leberzellversagen, das zu einer schlechten Leberfunktion führt); zweitens kann trotz normaler Leberfunktion ein Stickstoffüberschuss (z. B. durch eine gastrointestinale Blutung oder eine Harnableitung) die Ausscheidungskapazität der Leber übersättigen; oder drittens kann die Stickstoffbelastung die Leber umgehen und über einen portosystemischen Shunt direkt in den systemischen Kreislauf gelangen. Eine Enzephalopathie wird am häufigsten bei Patienten mit Leberzirrhose beobachtet, wo das Problem auf eine Kombination aus verminderter Kapazität aufgrund von Leberzellschäden und portosystemischem Shunt der erhöhten Stickstoffbelastung zurückzuführen ist.12 Während bei der Mehrzahl der Patienten mit hepatischer Enzephalopathie eine Hyperammonämie vorliegt,3 ist dies nicht immer der Fall und die zugrunde liegende Neuropathophysiologie bleibt Gegenstand weiterer Forschung und Diskussion.24-6 Die Produktion falscher Transmitter, die Aktivierung zentraler (γ-Aminobuttersäure-Benzodiazepin-Rezeptoren durch endogene Liganden, ein veränderter zerebraler Stoffwechsel, eine gestörte Aktivität der Na+/K+-ATPase und Zinkmangel mit Ablagerung von Mangan in den Basalganglien wurden als mögliche Faktoren für die Entwicklung einer Enzephalopathie bei zirrhotischen Patienten vorgeschlagen.2

Nicht-hepatische Ursachen der Hyperammonämie können sich mit einem identischen klinischen Syndrom präsentieren (Tabelle 1). Obwohl selten, kann die zugrundeliegende Ursache reversibel und potenziell heilbar sein, oder eine spezifische Therapie zusätzlich zu den allgemeinen Maßnahmen zur Reduzierung der Hyperammonämie kann angezeigt sein – daher kann eine schnelle Erkennung lebensrettend sein.

Der erste Fall hatte eine sehr ungewöhnliche Gefäßanomalie, die sich sowohl radiologisch als auch klinisch anders verhielt als eine klassische Pfortaderthrombose. In der Mesenterialangiographie war kein Fluss durch die Pfortader zu sehen, stattdessen floss das Kontrastmittel durch eine stark vergrößerte Vena mesenterica inferior und bildete einen großen unteren mesorektalen Shunt mit den Rektalvenen und dem systemischen Kreislauf – so wurde trotz normaler Leberfunktion die signifikante Proteinlast, die nach einer gastrointestinalen Blutung in die mesenteriale Blutversorgung aufgenommen wurde, über die Vena cava inferior direkt in den systemischen Kreislauf geshuntet, was zu einer Hyperammonämie führte. Über die Ursache dieser Gefäßanomalie kann nur spekuliert werden. Die häufigste Ursache für eine fehlende Pfortader ist eine Pfortaderthrombose bei der Geburt, sekundär zu einer Infektion.7 Wenn keine Rekanalisation stattgefunden hat, führt dies normalerweise zur Bildung von Kollateralgefäßen im Bereich der Pfortader, die in diesem Fall nicht vorhanden waren. Ein angeborenes Fehlen der Pfortader8 oder eine angeborene Pankreatitis können ebenfalls für einige der radiologischen Befunde verantwortlich sein. Die Bildung einer so großen Vena mesenterica inferior kann eine primäre Gefäßfehlbildung begünstigen, obwohl das Vorhandensein anderer kongenitaler Anomalien in diesem Fall zu erwarten wäre.8 Diese Situation unterscheidet sich von dem extrahepatischen Shunt, der normalerweise über mehrere Kollateralgefäße bei chronischer Lebererkrankung in Verbindung mit portaler Hypertension auftritt, oder von iatrogenen portosystemischen Shunts, obwohl die Hyperammonämie aus demselben Mechanismus des hepatischen Bypasses resultiert.

Die Hyperammonämie, die als metabolische Komplikation einer Operation zur Schaffung einer Harnableitung entsteht, ist gut bekannt.9-11 Das längere, dem Urin ausgesetzte Darmsegment könnte erklären, warum dies nach Ureterosigmoidostomie häufiger auftritt als bei ilealen Conduits.12 Ammoniak wird im Kolonlumen durch den bakteriellen Abbau der großen Mengen an stickstoffhaltigen Bestandteilen gebildet, die mit dem Urin ausgeschieden werden. Die Produktion wird durch die Anwesenheit von Urease-produzierenden, Gram-negativen Bazillen verstärkt.1314 Da die Umleitung ihren venösen Abfluss beibehält, durchquert Ammoniak die Kolonwand und wird in den portalen Kreislauf aufgenommen. Bei der Mehrzahl der Patienten mit normaler Leberfunktion wird überschüssiges Ammoniak durch den hepatischen Stoffwechsel ausgeschieden – über den Harnstoffzyklus (Abb. 3). Eine Hyperammonämie, die zu einer Enzephalopathie führen kann, kann jedoch auch bei Patienten mit normaler Leberfunktion auftreten.15 Erhöhte Produktion von Ammoniak, die ausreicht, um die hepatischen Ausscheidungswege zu übersättigen – z. B. nach Einwirkung von harnstoffspaltenden Bakterien oder verzögertem Kolontransit; direkte Diffusion von Ammoniak in die untere Hohlvene unter Umgehung der Leber (über die Hämorrhoidalvenen nach einer Harnableitung oder die inneren Iliakalvenen im Falle einer neurogenen Blase); und eine verringerte Stoffwechselaktivität bei asymptomatischen Frauen, die heterozygot für einen Ornithin-Transcarbamylase-Mangel16 sind, wurden als mögliche Mechanismen vorgeschlagen, um diese Beobachtung bei Patienten zu erklären, die sich einem Umleitungsverfahren unterzogen haben.

Bei angeborenen Stoffwechselfehlern spielt der Harnstoffzyklus (Abb. 3) eine wichtige Rolle bei der Ausscheidung von Ammoniak.4 Durch die Unterbrechung der Harnstoffsynthese kommt es zu einer Hyperammonämie, zusammen mit einer Anhäufung anderer Stoffwechselzwischenprodukte, abhängig davon, an welchem Punkt der biochemische Weg blockiert ist. Der Ornithin-Transcarbamylase-Mangel ist die häufigste dieser Erbkrankheiten und zeichnet sich durch einen hohen Gehalt an Orotsäure im Urin aus, der als Folge der Abzweigung von Carbamoylphosphat über den zytosolischen Pyrimidin-Syntheseweg auftritt.4 Die Mehrzahl der betroffenen Männer tritt in der Neugeborenenperiode auf, und der Tod ist vor dem Alter von einem Jahr nicht ungewöhnlich. Es gibt jedoch eine Reihe von Berichten über Ornithin-Transcarbamylase-Mangel, der bei älteren Kindern oder Erwachsenen auftritt, darunter sowohl homozygote männliche als auch heterozygote weibliche Patienten.17-20 In der letztgenannten Gruppe kann die Enzymaktivität der Ornithin-Transcarbamylase stark variieren, und die Symptome treten häufig in Zeiten physiologischen Stresses auf – z. B. bei der Geburt, nach einer Operation oder bei Infektionskrankheiten. Ältere Patienten haben eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, bei der Präsentation zu sterben, oft aufgrund von Verzögerungen bei der Diagnose.21 In den meisten Fällen präsentiert sich die Hyperammonämie ohne Anzeichen einer substanziellen hepatischen Dysfunktion.41820

Die klinischen Merkmale der Hyperammonämie sind sehr variabel und treten oft episodisch auf. Subtile Persönlichkeitsveränderungen, Verwirrung, Reizbarkeit, Ataxie oder Sehstörungen können frühe Anzeichen sein. Erbrechen, Lethargie und Hyperventilation sind alternative Präsentationsmerkmale. Eine frühzeitige Erkennung ist oft schwierig, weshalb die Fälle einer Vielzahl von Fachrichtungen vorgestellt werden und möglicherweise unerkannt bleiben. Eine unbehandelte Hyperammonämie kann zu erhöhtem intrakraniellen Druck, Krampfanfällen, Koma und schließlich zum Tod führen. Besonderes Augenmerk sollte darauf gelegt werden, ob es frühere Episoden oder eine Familiengeschichte mit ähnlichen Symptomen gegeben hat. Das Erkennen von Faktoren in der Anamnese, die zu einer Hyperammonämie prädisponieren können (Tabelle 1), kann ebenfalls zur Frühdiagnose beitragen.

Routineuntersuchungen sind oft nicht hilfreich und die Messung der Ammoniakwerte im Blut ist der Schlüssel zur Frühdiagnose. Obwohl bei enzephalopathischen Patienten meist Werte über 150 μmol/l auftreten, korrelieren die Blutwerte nicht immer mit dem klinischen Grad der Enzephalopathie. Bei der Interpretation des Ergebnisses sollten daher sowohl der klinische Zustand des Patienten als auch die Ergebnisse anderer Untersuchungen berücksichtigt werden, einschließlich eines vollständigen metabolischen Screenings, wenn ein vererbter Stoffwechseldefekt vermutet wird. Nicht hämolysierte, heparinisierte venöse Proben, die im Labor schnell verarbeitet werden, liefern optimale Ergebnisse und vermeiden Ungenauigkeiten durch die Probenlagerung. Zuverlässige Messungen unter Verwendung eines spezifischen ionenselektiven Elektrodensystems oder einer automatisierten Enzymmethode sind in den meisten biochemischen Labors verfügbar.22 Die Ammoniakwerte im Blut können anschließend zur Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung verwendet werden, sobald die Diagnose einer Hyperammonämie gestellt wurde, wobei die klinische Verbesserung in der Regel parallel zu sinkenden Werten verläuft. Die Untersuchung der zugrundeliegenden Leberfunktion oder der damit verbundenen Säure-Basen-Störung, z. B. der hyperchlorämischen Alkalose bei Patienten mit Harnableitungen, ist hilfreich. Elektroenzephalographische Befunde können auf eine diffuse Enzephalitis hindeuten oder Hinweise auf epileptiforme Aktivität zeigen. Computertomografische oder MRT-Hirnscans können ein zerebrales Ödem zeigen, obwohl dies kein konstanter Befund ist.911Astrozytenschwellungen mit hohen Astrozyten-Glutaminkonzentrationen, die bei experimenteller Hyperammonämie nachweisbar sind, können osmotisch wirken und ein zerebrales Ödem erzeugen. Erhöhte Glutaminkonzentrationen im Liquor wurden ebenfalls festgestellt.4

Die Ermittlung der zugrundeliegenden Ursache ist von entscheidender Bedeutung, um weitere Episoden zu verhindern und definitive Verfahren zur Beseitigung der ursächlichen Faktoren zu planen. Ein solcher Eingriff ist potenziell kurativ. Während der diagnostischen Abklärung werden allgemeine Maßnahmen zur Reduzierung der Hyperammonämie wie bei der Behandlung der hepatischen Enzephalopathie eingesetzt. Kurzfristige Einschränkung des Nahrungsproteins oder Substitution von tierischen durch pflanzliche Proteinquellen und die Verwendung von nicht resorbierbaren Disacchariden, z. B. Lactulose und Lactilol (die durch ihre osmotische kathartische Wirkung wirken), reduzieren die diätetische und endogene Stickstoffbelastung aus dem Darmlumen.2 Der endogene Proteinabbau kann durch eine hohe orale Kohlenhydratzufuhr oder die Verwendung von intravenöser 10- bis 20-prozentiger Dextrose mit Insulin, falls erforderlich, zur Kontrolle der Blutglukosekonzentration weiter unterdrückt werden. Eine antibiotische Behandlung, z. B. mit Neomycin oder Metronidazol, kann besonders wirksam sein, wenn eine Infektion mit harnstoffspaltenden Bakterien vermutet wird. Eine adäquate unterstützende Behandlung, einschließlich Beatmung, falls sich ein Koma entwickelt, ist unerlässlich, um Zeit zur Klärung der zugrunde liegenden Pathophysiologie zu gewinnen. Bei Patienten mit Ornithin-Transcarbamylase-Mangel kann Natriumbenzoat hilfreich sein. Oral oder intravenös verabreicht, wird es als sein Glycin-Konjugat, Hippursäure, ausgeschieden, was die Stickstoffausscheidung erhöht. Natriumphenylacetat kann ebenfalls wirksam sein.4 In behandlungsresistenten Fällen hat sich die Hämodialyse als erfolgreich erwiesen.21 Bei hyperammonämischen Patienten mit Krampfanfällen infolge eines erhöhten Hirndrucks ist Vorsicht geboten, da bestimmte Antiepileptika, z. B. Natriumvalproat, die Hyperammonämie verschlimmern können und am besten vermieden werden sollten.23

Die Identifizierung einer zugrunde liegenden genetischen Ursache hat wichtige Auswirkungen. Wenn ein Fall von Ornithin-Transcarbamylase-Mangel identifiziert wurde, ermöglicht ein Screening die Erkennung von betroffenen Männern und Trägerfrauen innerhalb des Familienstammbaums. Allopurinol verursacht bei Trägerinnen eine höhere Urinausscheidung von Orotsäure und Orotidin als normal und bildet die Grundlage für einen billigeren, akzeptablen biochemischen Test auf Heterozygotie; es kann jedoch sein, dass er einige Träger nicht identifiziert. Enzymassays an Leberbiopsieproben, Linkage-Analysen oder die Suche nach spezifischen Mutationen im Ornithin-Transcarbamylase-Gen auf dem X-Chromosom können ebenfalls eingesetzt werden.4 Einmal erkannt, haben spät auftretende Formen der Harnstoffzyklus-Erkrankungen eine bessere Prognose – größtenteils aufgrund der Einleitung von Präventionsmaßnahmen und der früheren Erkennung von Exazerbationen. Die Erhaltungsbehandlung zwischen den enzephalopathischen Episoden beinhaltet eine diätetische Proteinrestriktion und selten die Notwendigkeit von Natriumbenzoat.