News Release
Mittwoch, 13. Juni 2012
Genomsequenzierung schafft erste Referenzdaten für Mikroben, die mit gesunden Erwachsenen leben.
Mikroben bevölkern so ziemlich jeden Teil des menschlichen Körpers, sie leben auf der Haut, im Darm und in der Nase. Manchmal verursachen sie Krankheiten, aber die meiste Zeit leben die Mikroorganismen in Harmonie mit ihren menschlichen Wirten und stellen lebenswichtige Funktionen bereit, die für das menschliche Überleben wichtig sind. Ein Forscherkonsortium der National Institutes of Health hat erstmals das normale Mikrobiom gesunder Menschen kartiert und dabei zahlreiche Erkenntnisse und sogar einige Überraschungen gewonnen.
Die Forscher fanden zum Beispiel heraus, dass fast jeder Mensch routinemäßig Pathogene in sich trägt, also Mikroorganismen, die bekanntermaßen Krankheiten verursachen. Bei gesunden Menschen verursachen die Erreger jedoch keine Krankheiten, sie koexistieren einfach mit ihrem Wirt und dem Rest des menschlichen Mikrobioms, der Sammlung aller im menschlichen Körper lebenden Mikroorganismen. Forscher müssen nun herausfinden, warum einige Krankheitserreger tödlich werden und unter welchen Bedingungen, was wahrscheinlich die derzeitigen Konzepte darüber, wie Mikroorganismen Krankheiten verursachen, revidieren wird.
In einer Reihe von koordinierten wissenschaftlichen Berichten, die am 14. Juni 2012 in Nature und mehreren Zeitschriften der Public Library of Science (PLoS) veröffentlicht wurden, berichten rund 200 Mitglieder des Human Microbiome Project (HMP) Konsortiums aus fast 80 Universitäten und wissenschaftlichen Einrichtungen über fünf Jahre Forschung. Das HMP hat seit seinem Start im Fiskaljahr 2007 153 Millionen Dollar aus dem NIH Common Fund erhalten, der in hochwirksame, innovative, NIH-übergreifende Forschung investiert. Einzelne NIH-Institute und -Zentren haben die Forschung des HMP-Konsortiums mit weiteren 20 Millionen Dollar kofinanziert.
„Wie die Entdecker des 15. Jahrhunderts, die die Umrisse eines neuen Kontinents beschrieben, haben die HMP-Forscher eine neue technologische Strategie angewandt, um zum ersten Mal die normale mikrobielle Zusammensetzung des menschlichen Körpers zu definieren“, sagte NIH-Direktor Francis S. Collins, M.D., Ph.D. „Das HMP hat eine bemerkenswerte Referenzdatenbank geschaffen, indem es Genom-Sequenzierungstechniken eingesetzt hat, um Mikroben in gesunden Probanden nachzuweisen. Dies legt den Grundstein für die Beschleunigung der Erforschung von Infektionskrankheiten, die ohne diese Community-Ressource bisher nicht möglich war.“
Methoden und Ergebnisse
Der menschliche Körper enthält Billionen von Mikroorganismen – sie übertreffen die menschlichen Zellen im Verhältnis 10 zu 1. Aufgrund ihrer geringen Größe machen Mikroorganismen jedoch nur etwa 1 bis 3 Prozent der Körpermasse aus (bei einem 200 Pfund schweren Erwachsenen sind das 2 bis 6 Pfund Bakterien), spielen aber eine wichtige Rolle für die menschliche Gesundheit.
Um das normale menschliche Mikrobiom zu definieren, nahmen HMP-Forscher Proben von 242 gesunden US-Freiwilligen (129 Männer, 113 Frauen) und sammelten Gewebe von 15 Körperstellen bei Männern und 18 Körperstellen bei Frauen. Die Forscher sammelten von jedem Probanden bis zu drei Proben an Stellen wie Mund, Nase, Haut (zwei hinter jedem Ohr und jedem inneren Ellbogen) und unterem Darm (Stuhl) sowie drei vaginale Stellen bei Frauen; jede Körperstelle kann von so unterschiedlichen Organismen bewohnt werden wie die im Amazonas-Regenwald und in der Sahara-Wüste.
Historisch gesehen untersuchten Ärzte die Mikroorganismen ihrer Patienten, indem sie Krankheitserreger isolierten und in Kulturen züchteten. Dieser mühsame Prozess identifiziert typischerweise nur einige wenige mikrobielle Spezies, da sie im Labor nur schwer zu züchten sind. Im HMP reinigten die Forscher die gesamte menschliche und mikrobielle DNA in jeder der mehr als 5.000 Proben und analysierten sie mit DNA-Sequenziermaschinen. Mit Hilfe von Computern sortierten die Forscher die 3,5 Terabyte an Genomsequenzdaten, um spezifische genetische Signale zu identifizieren, die nur in Bakterien vorkommen – die variablen Gene der bakteriellen ribosomalen RNA, genannt 16S rRNA. Bakterielle ribosomale RNA hilft, die zellulären Strukturen zu bilden, die Proteine herstellen, und kann das Vorhandensein verschiedener mikrobieller Spezies identifizieren.
Die Konzentration auf diese mikrobielle Signatur erlaubte es den HMP-Forschern, die menschlichen Genomsequenzen zu ignorieren und nur die bakterielle DNA zu analysieren. Darüber hinaus erlaubte die metagenomische Sequenzierung, also die Sequenzierung der gesamten DNA in einer mikrobiellen Gemeinschaft, den Forschern, die metabolischen Fähigkeiten zu untersuchen, die in den Genen dieser mikrobiellen Gemeinschaften kodiert sind.
„Kürzlich entwickelte Methoden der Genomsequenzierung bieten jetzt eine leistungsstarke Linse für die Betrachtung des menschlichen Mikrobioms“, sagte Eric D. Green, M.D., Ph.D., Direktor des National Human Genome Research Institute, das das HMP für die NIH leitete. „Die erstaunlich gesunkenen Kosten für die Sequenzierung von DNA haben die Art von groß angelegter Untersuchung ermöglicht, die das Human Microbiome Project durchführt.“
Während Ärzte früher nur einige hundert Bakterienarten aus dem Körper isoliert hatten, rechnen die HMP-Forscher nun damit, dass mehr als 10.000 mikrobielle Arten das menschliche Ökosystem bevölkern. Darüber hinaus berechnen die Forscher, dass sie zwischen 81 und 99 Prozent aller Mikroorganismen-Gattungen bei gesunden Erwachsenen identifiziert haben.
„Wir haben die Grenzen der normalen mikrobiellen Variation beim Menschen definiert“, sagte James M. Anderson, M.D., Ph.D., Direktor der NIH Division of Program Coordination, Planning and Strategic Initiatives, zu der der NIH Common Fund gehört. „Wir haben jetzt eine sehr gute Vorstellung davon, was für eine gesunde westliche Bevölkerung normal ist und beginnen zu lernen, wie Veränderungen im Mikrobiom mit Physiologie und Krankheit korrelieren.“
Die Forscher des HMP berichteten auch, dass diese Fülle von Mikroben mehr Gene beisteuert, die für das menschliche Überleben verantwortlich sind, als der Mensch selbst. Während das menschliche Genom etwa 22.000 proteinkodierende Gene trägt, schätzen die Forscher, dass das menschliche Mikrobiom etwa 8 Millionen einzigartige proteinkodierende Gene oder 360 Mal mehr bakterielle Gene als menschliche Gene beiträgt.
Dieser bakterielle Beitrag zum Genom ist entscheidend für das menschliche Überleben. Gene, die von Bakterien im Magen-Darm-Trakt getragen werden, ermöglichen dem Menschen zum Beispiel die Verdauung von Nahrungsmitteln und die Aufnahme von Nährstoffen, die sonst nicht verfügbar wären.
„Wir Menschen haben nicht alle Enzyme, die wir für die Verdauung unserer eigenen Nahrung benötigen“, sagt Lita Proctor, Ph.D., NHGRI’s HMP Program Manager. „Mikroben im Darm zerlegen viele der Proteine, Lipide und Kohlenhydrate in unserer Nahrung in Nährstoffe, die wir dann aufnehmen können. Darüber hinaus produzieren die Mikroben nützliche Verbindungen, wie Vitamine und Entzündungshemmer, die unser Genom nicht herstellen kann.“ Entzündungshemmer sind Verbindungen, die einen Teil der Reaktionen des Immunsystems auf Krankheiten regulieren, wie z. B. Schwellungen.
Überraschend fanden die Forscher heraus, dass die Verteilung der mikrobiellen Stoffwechselaktivitäten eine größere Rolle spielt als die Art der Mikroben, die sie liefern. Im gesunden Darm gibt es zum Beispiel immer eine Population von Bakterien, die bei der Fettverdauung helfen, aber es sind nicht immer dieselben Bakterienarten, die diese Aufgabe übernehmen.
„Es scheint, dass Bakterien füreinander einspringen können“, sagt Curtis Huttenhower, Ph.D., von der Harvard School of Public Health und leitender Co-Autor für eine der HMP-Arbeiten in Nature. „Es kommt darauf an, ob die Stoffwechselfunktion vorhanden ist, nicht darauf, welche Mikrobenart sie bereitstellt.“
Darüber hinaus verändern sich die Komponenten des menschlichen Mikrobioms eindeutig im Laufe der Zeit. Wenn ein Patient krank ist oder Antibiotika nimmt, kann sich die Zusammensetzung des Mikrobioms erheblich verschieben, da die eine oder andere Bakterienart betroffen ist. Letztendlich kehrt das Mikrobiom jedoch in einen Zustand des Gleichgewichts zurück, auch wenn die vorherige Zusammensetzung der Bakterientypen dies nicht tut.
Klinische Anwendungen
Als Teil des HMP hat das NIH eine Reihe von Studien finanziert, um nach Assoziationen des Mikrobioms mit Krankheiten zu suchen, und mehrere PLoS-Artikel enthalten medizinische Ergebnisse. Zum Beispiel verglichen Forscher am Baylor College of Medicine in Houston Veränderungen im vaginalen Mikrobiom von 24 schwangeren Frauen mit 60 Frauen, die nicht schwanger waren, und fanden heraus, dass das vaginale Mikrobiom in Vorbereitung auf die Geburt eine dramatische Verschiebung der Bakterienarten erfährt, die vor allem durch eine verringerte Artenvielfalt gekennzeichnet ist. Ein Neugeborenes ist ein bakterieller Schwamm, da es sein eigenes Mikrobiom besiedelt, nachdem es die sterile Gebärmutter verlassen hat; die Passage durch den Geburtskanal gibt dem Baby seine erste Dosis Mikroben, daher ist es vielleicht nicht überraschend, dass sich das vaginale Mikrobiom entwickelt hat, um es zu einer gesunden Passage zu machen.
Forscher der Washington University School of Medicine in St. Louis untersuchten das nasale Mikrobiom von Kindern mit unerklärlichem Fieber, einem häufigen Problem bei Kindern unter 3 Jahren. Die Nasenproben der fiebernden Kinder enthielten bis zu fünfmal mehr virale DNA als Kinder ohne Fieber, und die virale DNA stammte aus einem breiteren Spektrum von Arten. Frühere Studien zeigen, dass Viren ideale Temperaturbereiche haben, in denen sie sich vermehren können. Fieber ist Teil der körpereigenen Abwehr gegen pathogene Viren, so dass Schnelltests für die Viruslast Kindern helfen können, eine unangemessene Behandlung mit Antibiotika zu vermeiden, die die Viren nicht abtöten, sondern das gesunde Mikrobiom des Kindes schädigen können.
Dies sind mit die frühesten klinischen Studien, die Mikrobiom-Daten verwenden, um seine Rolle bei bestimmten Krankheiten zu untersuchen. Das NIH hat viele weitere medizinische Studien finanziert, die HMP-Daten und -Techniken verwenden, darunter die Rolle des Darmmikrobioms bei Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Speiseröhrenkrebs; das Hautmikrobiom bei Schuppenflechte, atopischer Dermatitis und Immunschwäche; das urogenitale Mikrobiom bei der Fortpflanzungs- und Sexualgeschichte und bei der Beschneidung; und eine Reihe von Erkrankungen im Kindesalter, darunter pädiatrische Bauchschmerzen, Darmentzündungen und ein schwerer Zustand bei Frühgeborenen, bei dem der Darm tatsächlich abstirbt.
„Krankheitsspezifische Studien zu ermöglichen, ist der ganze Sinn des Humanen Mikrobiomprojekts“, sagte Barbara Methé, Ph.D, vom J. Craig Venter Institute, Rockville, MD, und leitende Co-Autorin des Nature-Artikels über den Rahmen für die aktuelle und zukünftige menschliche Mikrobiomforschung. „Jetzt, da wir verstehen, wie das normale menschliche Mikrobiom aussieht, sollten wir in der Lage sein zu verstehen, wie Veränderungen im Mikrobiom mit Krankheiten in Verbindung stehen oder diese sogar verursachen.“
Der NIH Common Fund investierte auch in eine Reihe von Studien, um die ethischen, rechtlichen und sozialen Auswirkungen der Mikrobiomforschung zu bewerten. Während die Ergebnisse dieser Studien noch nicht veröffentlicht wurden, wurden bereits eine Reihe wichtiger Fragen identifiziert, von der Frage, wie Produkte zur Manipulation des Mikrobioms – wie probiotische Präparate, die lebende Mikroorganismen enthalten, von denen angenommen wird, dass sie dem Körper nützen – reguliert werden könnten, bis hin zu der Frage, ob Individuen beginnen sollten, ihr Mikrobiom zu speichern, während sie gesund sind.
Nachdem die NIH das HMP im Dezember 2007 ins Leben gerufen hatten, wurde 2008 das International Human Microbiome Consortium gegründet, das Förderorganisationen, einschließlich der NIH, und Wissenschaftler aus der ganzen Welt vertritt, die an der Untersuchung des menschlichen Mikrobioms interessiert sind. Das Konsortium hat die Forschung koordiniert, um Doppelarbeit zu vermeiden und eine schnelle Freigabe von molekularen und klinischen Datensätzen zu gewährleisten.
Wie bei anderen groß angelegten Kooperationen hat das NIH dafür gesorgt, dass die Forschungsgemeinschaft freien Zugang zu den HMP-Daten über öffentliche Datenbanken hat, wie z. B. das National Center for Biotechnology Information, Teil der National Library of Medicine, und das HMP Data Analysis and Coordinating Center.
Das Human Microbiome Project wird vom National Human Genome Research Institute in Zusammenarbeit mit dem NIH Office of the Director, dem National Institute of Allergy and Infectious Diseases, dem National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, dem National Cancer Institute, dem National Institute of Dental and Craniofacial Research und dem National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, die alle zu den NIH gehören, geleitet.
Mehr Informationen über HMP finden Sie unter http://commonfund.nih.gov/hmp/index.aspx. Eine Abbildung, die die Körperstellen zeigt, die im Rahmen der Human Microbiome Project Healthy Cohort Study beprobt wurden, finden Sie unter: www.genome.gov/pressDisplay.cfm?photoID=20163.
Eine hochauflösende Abbildung des Bakteriums Enterococcus faecalis, einer von vielen kommensalen Mikroben, die im menschlichen Darm leben, finden Sie in Farbe unter www.genome.gov/pressDisplay.cfm?photoID=20023 oder in Schwarz-Weiß unter www.genome.gov/pressDisplay.cfm?photoID=20024.
Für weitere Informationen, kontaktieren Sie
Trish Reynolds, NIAMS
301-496-8190
NCI Press Officers
301-496-6641
Bob Kuska, NIDCR
301-594-7560
Leslie Curtis, NIDDK
301-496-3583
NIAID News Office
301-402-1663
NIH Office of Strategic Coordination/DPCPSI
301-435-5840
NIH Office of Communications
301-496-5787
Das NHGRI ist eines der 27 Institute und Zentren der NIH, einer Behörde des Department of Health and Human Services. Die NHGRI Division of Extramural Research unterstützt Zuschüsse für Forschung und Ausbildung sowie Karriereentwicklung an Standorten im ganzen Land. Weitere Informationen über das NHGRI finden Sie auf der Website www.genome.gov.
Der NIH Common Fund unterstützt eine Reihe von Forschungsprogrammen mit außergewöhnlich hohem Einfluss, die für Gesundheit und Krankheit von großer Bedeutung sind. Die Common Fund Programme sind darauf ausgelegt, große Forschungsbarrieren zu überwinden und neue Möglichkeiten zum Nutzen der biomedizinischen Forschungsgemeinschaft insgesamt zu verfolgen. Es wird erwartet, dass die Forschungsprodukte der Common Fund Programme die krankheitsspezifische Forschung katalysieren, die von den NIH-Instituten und -Zentren unterstützt wird. Weitere Informationen über den NIH Common Fund finden Sie unter http://commonfund.nih.gov.
Über die National Institutes of Health (NIH):Die NIH, die nationale Behörde für medizinische Forschung, umfasst 27 Institute und Zentren und ist eine Komponente des U.S. Department of Health and Human Services. Die NIH sind die wichtigste Bundesbehörde, die medizinische Grundlagen-, klinische und translationale Forschung durchführt und unterstützt. Sie erforschen die Ursachen, Behandlungen und Heilmittel für häufige und seltene Krankheiten. Weitere Informationen über die NIH und ihre Programme finden Sie unter www.nih.gov.
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