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Was sind periodische Fiebersyndrome?

Periodische Fiebersyndrome sind Erkrankungen, bei denen der Patient wiederkehrende Fieberschübe mit begleitenden Entzündungssymptomen erlebt, ohne dass eine Infektion, Allergie, Malignität, Immundefizienz oder Autoimmunerkrankung vorliegt. Sie sind eine Kategorie der autoinflammatorischen Syndrome.

Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) ist das häufigste und bekannteste der hereditären periodischen Fiebersyndrome. Vererbte (genetische) Formen von periodischen Fiebersyndromen werden auch als hereditäre rezidivierende Fiebersyndrome bezeichnet. Auch außerfamiliäre Syndrome sind beschrieben worden.

Was sind die erblichen periodischen Fiebersyndrome, wer bekommt sie und warum?

Periodische Fiebersyndrome können genetisch bedingt sein. Daher treten einige periodische Fiebersyndrome vorwiegend bei bestimmten Rassengruppen auf. Das familiäre Mittelmeerfieber zum Beispiel betrifft Rassen, die aus dem östlichen Mittelmeerraum stammen.

Die erblichen periodischen Fiebersyndrome können nach der Art der Vererbung klassifiziert werden:

• Autosomal rezessiv
• Autosomal dominant

Autosomal rezessive periodische Fiebersyndrome

Genetische Erkrankungen mit dieser Art der Vererbung erfordern zwei Kopien des abnormalen Gens; eine Kopie wird von jedem Elternteil vererbt. Obwohl das defekte Gen in der Regel bei beiden Elternteilen gleich ist, kann die tatsächliche Mutation unterschiedlich sein, d.h. es handelt sich um heterogene Homozygoten oder Compound-Heterozygoten. Die Eltern sind asymptomatische Träger des Defekts.

Autosomal rezessive periodische Fiebersyndrome mit Hautbeteiligung umfassen:

• Familiäres Mittelmeerfieber (FMF): MIM 249100
• Hyperimmunoglobulinämie-D-Syndrom (hyperIgD-Syndrom, HIDS): MIM 260920

Autosomal-dominante periodische Fiebersyndrome

Nur eine einzige Kopie des defekten Gens ist notwendig, um Symptome und Anzeichen eines autosomal-dominanten periodischen Fiebersyndroms zu entwickeln. Daher wird die Erkrankung in der Regel von einem betroffenen Elternteil vererbt oder, seltener, durch eine spontane Mutation beim betroffenen Kind verursacht.

Autosomal dominante periodische Fiebersyndrome mit Hautbeteiligung sind:

• Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Fieber (TRAPS): MIM 142680
• Cryopyrin-assoziierte periodische Fiebersyndrome (CAPS)
  • Familiäres Kälte-Autoinflammations-Syndrom (FCAS): MIM 120100
  • Muckle-Wells-Syndrom (MWS): MIM 191900
  • NOMID/CINCA: MIM 607115

Molekularbiologie der periodischen Fiebersyndrome

Für diese hereditären periodischen Fiebersyndrome wurde das defekte Gen identifiziert. Das defekte Gen ist für jedes der Syndrome unterschiedlich, mit Ausnahme der drei klinisch unterschiedlichen Syndrome, die jetzt als Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS) zusammengefasst werden.

Alle periodischen Fiebersyndrome führen zu einer Überstimulation des angeborenen Immunsystems, meist aufgrund einer Überaktivität von Interleukin 1.

Was sind die nicht-erblichen periodischen Fiebersyndrome, wer bekommt sie und warum?

Zu den nicht-hereditären periodischen Fiebersyndromen mit Hautbeteiligung gehören:

• PFAPA-Syndrom
• Schnitzler-Syndrom

Die Ursache dieser Syndrome ist noch nicht bekannt.

Wie präsentieren sich periodische Fiebersyndrome klinisch?

Das einzige klinische Merkmal, das allen periodischen Fiebersyndromen gemeinsam ist, sind die wiederkehrenden Fieberschübe in Abwesenheit einer Infektion, einer Autoimmunerkrankung oder eines bösartigen Tumors.

Die Häufigkeit der Fieberschübe kann bei den einzelnen Personen und Syndromen von täglich bis einmal alle zehn Jahre variieren. Die Dauer des Fiebers während eines Anfalls kann Stunden betragen oder nahezu ununterbrochen sein, ist aber meist typisch für ein bestimmtes Syndrom. Die Höhe des Fiebers kann von einer leichten Temperaturerhöhung bis zu über 40 Grad Celsius reichen.

Das Alter, in dem die Fieberanfälle beginnen, ist ebenfalls sehr variabel zwischen den verschiedenen Syndromen, wobei einige bereits bei oder kurz nach der Geburt beginnen, andere aber erst im mittleren Lebensalter.

Bei einigen periodischen Fiebersyndromen gibt es gut bekannte Auslöser für einen Fieberanfall, wie z. B. eine generalisierte Kälteexposition, die ein Fieber beim familiären autoinflammatorischen Kälte-Syndrom (FCAS) auslöst. Bei anderen ist jedoch kein Auslöser identifiziert.

Die meisten periodischen Fiebersyndrome haben gleichzeitig mit dem Fieber Symptome und Zeichen einer Entzündung. Diese betreffen häufig die Serosalflächen, Gelenke, Augen und Haut. Bei einigen Formen ist das vorherrschende Begleitsymptom ein starker Bauchschmerz, der oft zu einer unnötigen explorativen Operation führt.

Die Lebensqualität kann stark beeinträchtigt sein, insbesondere bei häufigen Fieberschüben oder bei jenen Formen des periodischen Fiebersyndroms, die Gelenk- oder neurologische Komplikationen entwickeln.

Bei einigen periodischen Fiebersyndromen entwickelt sich eine sekundäre systemische Amyloidose, die zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen kann.

Wie werden erbliche periodische Fiebersyndrome diagnostiziert?

Periodische Fiebersyndrome sollten klinisch vermutet werden, wenn sich der Patient mit wiederkehrenden Fieberschüben in Verbindung mit anderen Entzündungssymptomen präsentiert. Dies kann jedoch schwierig sein, wenn die Anfälle sehr selten, z. B. einmal alle paar Jahre, oder kontinuierlich auftreten. Eine Familienanamnese solcher Episoden ist nicht immer vorhanden, aber hilfreich, wenn sie bekannt ist.

Periodische Fiebersyndrome können nur in Betracht gezogen werden, nachdem Infektionen, Allergien, Malignität, Immundefekte und Autoimmunerkrankungen ausgeschlossen wurden.

Bei Kindern kann es schwierig sein, hereditäre periodische Fieber von dem viel häufigeren PFAPA-Syndrom zu unterscheiden, da es überlappende klinische Merkmale gibt. Der Gaslini-Score kann helfen, diejenigen zu identifizieren, die am ehesten von einem genetischen Test profitieren, und dann die Reihenfolge zu bestimmen, in der die Gene sequenziert werden sollten.

Einige spezifische periodische Fiebersyndrome können durch biochemische Tests oder eine Herausforderung mit dem bekannten Auslöser diagnostiziert werden. Ein Beispiel für Ersteres ist HIDS, das typischerweise mit einem sehr hohen IgD-Spiegel im Blut verbunden ist. Das Auslösen eines Anfalls innerhalb von Stunden nach einer generalisierten Kälteexposition bei FCAS ist ein Beispiel für die letztere Kategorie.

Genetische Tests sind oft definitiv, wenn sie positiv sind, aber nicht alle Mutationen sind bekannt oder können leicht getestet werden. Ein negativer Test schließt die Diagnose nicht aus. In diesen Fällen muss die Diagnose anhand klinischer Kriterien gestellt werden. Genetische Tests der MEFV-, TNFRSF1A- und MVK-Gene weisen bei 20 % der Patienten mit klinischen Symptomen, die auf ein periodisches Fiebersyndrom hinweisen, eine Mutation nach.

Ein schnelles und vollständiges Ansprechen auf einen Therapieversuch kann die klinische Diagnose unterstützen. Das Familiäre Mittelmeerfieber (FMF) spricht in über 90 % der Fälle auf Colchicin an. Die Interleukin-1-Blockade mit biologischen Wirkstoffen führt bei einigen spezifischen Syndromen zu einer dramatischen Auflösung der Symptome innerhalb von Stunden nach der ersten Injektion.

Behandlung von hereditären periodischen Fiebersyndromen

Akute Anfälle von hereditären periodischen Fiebersyndromen werden in der Regel mit Bettruhe, entzündungshemmenden Mitteln, Analgetika und manchmal systemischen Kortikosteroiden behandelt. Das Fieber spricht nicht auf Aspirin oder Paracetamol an.

Das Vermeiden von Auslösern, sofern bekannt, kann die Häufigkeit der Attacken reduzieren. So ziehen Betroffene des familiären Kälte-Assoziierten-Syndroms (FCAS) oft in gemäßigte Klimazonen, um kalte Winter und heiße Sommer zu vermeiden.

Um Fieberschübe zu verhindern, die Lebensqualität zu verbessern und langfristige Komplikationen zu minimieren, kann bei einigen Formen eine kontinuierliche Behandlung erforderlich sein. Neben Colchicin bei familiärem Mittelmeerfieber erfolgt die Behandlung der hereditären periodischen Fiebersyndrome mit Biologika wie Anakinra, die per subkutaner Injektion verabreicht werden. Die Behandlung sollte so früh wie möglich begonnen werden, um die Entwicklung von lebensbedrohlichen Komplikationen bei solchen periodischen Fiebersyndromen zu verhindern.