Neue Daten zu Statinen
Müssen wir als Kardiologen über die Überwachung von CRP in der Sekundärprävention nachdenken? Diese Patienten sind bereits Hochrisikopatienten; gibt es einen zusätzlichen Nutzen durch die Messung von CRP? Im Januar dieses Jahres sind zwei neue Arbeiten erschienen, die dieser Frage wirklich wichtige neue Perspektiven hinzugefügt haben.
Wir haben in der PROVE IT/TIMI 22-Studie eine präspezifizierte Analyse durchgeführt, um zu bestimmen, wie viel des Nutzens der Statintherapie auf die LDL-Senkung und wie viel auf die CRP-Senkung zurückzuführen ist. Wir untersuchten das erreichte LDL und das erreichte CRP nach 30 Tagen, um eine Auflösung des CRP in der akuten Phase zu ermöglichen und den Statinen Zeit zu geben, einen stabilisierenden Effekt auf das LDL zu haben. Wie gut konnten wir nach 30 Tagen Ereignisse vorhersagen? Diejenigen, die ihre LDL-Werte unter 70 mg/dL brachten, und das waren etwa 50 % der Patienten, hatten eine niedrigere Ereignisrate. Aber es gibt noch eine andere Seite der Geschichte. Bei 50 % der Patienten lag der CRP-Wert nach 30 Tagen unter 2 mg/L und bei 50 % über 2 mg/L, und diese Werte waren ebenfalls prädiktiv für spätere Ereignisse. Sind das dieselben Patienten oder sind es unterschiedliche Patienten? Wir waren ziemlich zuversichtlich, dass es sich um unterschiedliche Patienten handeln würde, denn in allen früheren Arbeiten gab es praktisch keine Beziehung zwischen LDL und CRP, und auch keine Beziehung zwischen der Veränderung von LDL und der Veränderung von CRP. Das ist genau das, was wir gefunden haben. Nur 3 % der Varianz im CRP Ihrer Patienten kann auf der Basis ihres LDL vorhergesagt werden. Was passiert also, wenn das CRP sinkt, aber das LDL nicht? Was wir gefunden haben, war eine 50%ige Reduktion der Ereignisse in dieser Population. Was ist, wenn das LDL sinkt? Bringt eine weitere Senkung des CRP einen größeren Nutzen? Die einfache Antwort auf diese Frage lautet: Ja. Bei etwa 25 % der Patienten wurde nicht nur das LDL unter 70 mg/dL, sondern auch das CRP unter 2 mg/L gesenkt, und als Gruppe schnitten diese Patienten in Bezug auf das langfristige ereignisfreie Überleben wesentlich besser ab. Und wenn das CRP noch weiter sank, auf weniger als 1 mg/L, waren die Ereignisraten noch niedriger.
Der prädiktive Wert des hsCRP bleibt auch nach Adjustierung für Alter, Geschlecht, Raucherstatus, Diabetes, Hypertonie, Adipositas, Spitzenwert der Kreatinkinase, Killip-Klasse, frühe Revaskularisation und HDL erhalten; es ändert sich nichts. Selbst mit diesen Anpassungen bleibt CRP ein starker Prädiktor für das Ergebnis. Aber eine wichtige Frage bleibt. Ist es das Medikament oder sind es die Werte? Je stärker ein Statin im Durchschnitt ist, desto größer ist die CRP-Senkung; aber für den einzelnen Patienten ist dies eine sehr variable Reaktion.
In der PROVE IT/TIMI 22-Studie ist besonders interessant, dass, wenn das LDL unter 70 mg/dL und das CRP unter 2 mg/L lag, die Überlebensrate unabhängig vom verwendeten Medikament die gleiche war. Das Gleiche galt für Menschen mit einem LDL unter 70 und hohem CRP, und bei Menschen mit einem LDL über 70 und entweder hohem oder niedrigem CRP. Mit anderen Worten: Es kam nicht so sehr auf das Medikament an, sondern darauf, ob die Patienten das „Doppelziel“ der LDL- und CRP-Senkung erreichten. Das Erreichen dieser beiden Ziele scheint wichtiger zu sein als der Weg dorthin. Als wir nur für diese beiden Faktoren – das LDL und das CRP, die erreicht wurden – adjustierten und den Gesamtnutzen in der PROVE IT-Studie von Atorvastatin 80 mg gegenüber Pravastatin 40 mg erneut untersuchten, ging das Odds Ratio auf 1,00 zurück; es gab keinen Unterschied.
Die REVERSAL-Daten erschienen zeitgleich; die gleichen Medikamente wurden in den gleichen Dosierungen bei stabilen Patienten eingesetzt, wobei intravaskuläre Ultraschallmessungen des Plaque-Volumens betrachtet wurden. Auch diese Ergebnisse zeigten keinen Zusammenhang zwischen der Veränderung des LDL und der Veränderung des CRP, weder mit Pravastatin noch mit Atorvastatin. Wenn das LDL sinkt, suchen wir nach einer Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit. Wenn das CRP sinkt, gibt es auch eine Verlangsamung des Fortschreitens mit einer kleinen Besonderheit: Wenn das CRP stark sinkt, beginnt das Atheromvolumen tatsächlich unter die Nulllinie zu fallen. Die REVERSAL-Forscher führten eine ähnliche stratifizierte Analyse durch, wie wir sie in PROVE IT/TIMI 22 durchgeführt haben, und untersuchten, ob die Patienten über oder unter dem Median der LDL- und CRP-Werte landeten. Wenn das LDL und das CRP nicht unter den Median fielen, gab es eine 8-mm3-Progression. Wenn nur der LDL-Wert unter den Median fiel, gab es eine geringere Progression. Wenn nur das CRP unter den Median fiel, gab es eine gewisse Regression.
Was wir aus diesen beiden Studien gelernt haben, ist, dass Patienten unter Statintherapie, die niedrige CRP-Werte erreichen, bessere klinische Ergebnisse bei allen erreichten LDL-Werten haben. Die besten klinischen Ergebnisse werden bei mit Statinen behandelten Patienten erzielt, die die beiden Ziele eines LDL-Wertes unter 70 mg/dL und eines CRP-Wertes unter 2 mg/L erreichen. Dies gilt für mit Statinen behandelte Patienten; wir wissen nicht, ob dies auch für Patienten mit anderen Medikamentenklassen gilt. Das Verhältnis zwischen erreichtem LDL und erreichtem CRP ist bei einzelnen Patienten sehr variabel und kann auf klinischer Basis nicht vorhergesagt werden. Daher müssen Strategien zur optimalen und effektiven Verschreibung von Statinen zur Risikoreduktion möglicherweise das CRP genauso messen und überwachen, wie wir das LDL messen und überwachen.
Die JUPITER-Studie geht noch weiter, um Patienten in der Primärprävention zu untersuchen, die normalerweise nicht für Statine in Frage kommen: scheinbar gesunde Menschen mit einem LDL von weniger als 130 und einem CRP über 2. Wir randomisieren diese Patienten entweder auf Rosuvastatin oder Placebo und untersuchen harte klinische Endpunkte nach 3 bis 4 Jahren bei 15.000 Patienten.