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Der optimale Ansatz für die Behandlung des schwelenden multiplen Myeloms (SMM) bleibt heute eines der am meisten diskutierten Themen im Myelom.1,2 In den letzten zehn Jahren ist klar geworden, dass das SMM keine einzelne biologische Entität ist, sondern eher eine Mischung aus Patienten mit beginnendem Myelom und solchen, die biologisch näher an der monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) liegen.3,4 Die maligne Transformation der klonalen Plasmazellen, die man bei MGUS sieht, zu denen, die man beim aktiven Multiplen Myelom (MM) sieht, stellt einen kumulativen Effekt von Veränderungen innerhalb der Plasmazelle sowie der Tumormikroumgebung dar.5 Leider gibt es keine einfache Möglichkeit, diese beiden Patientengruppen anhand von Labortests oder der morphologischen oder genomischen Auswertung klonaler Plasmazellen zu unterscheiden. In den letzten Jahren ist das Interesse an einer frühzeitigen Intervention beim Myelom aus mehreren Gründen erheblich gewachsen. Es gab erhebliche Fortschritte in der Behandlung des Myeloms, mit multiresistenten Therapieschemata, die eine effektive Krankheitskontrolle mit sehr überschaubaren Toxizitäten bieten.6 Dies hat zu einem höheren Maß an Komfort bei der Behandlung von Patienten im Frühstadium geführt, was sich in den jüngsten Revisionen der diagnostischen Kriterien für das aktive Myelom widerspiegelt. Im Jahr 2016 wurden die diagnostischen Kriterien für das Myelom überarbeitet, um Biomarker einzubeziehen, die ein sehr hohes Risiko für eine Progression vorhersagen, 80 % nach 2 Jahren, ein Risikoniveau, mit dem sich die Myelom-Gemeinschaft angesichts der potenziellen katastrophalen Endorganschäden, die bei Patienten zum Zeitpunkt der Progression zum Myelom auftreten können, wohlfühlt.7 Dies führte zu einer Neuklassifizierung von 5 % bis 10 % der Patienten, bei denen zuvor SMM diagnostiziert wurde, als aktives MM, das eine Therapie erfordert. In Anbetracht der Tatsache, dass alle Patienten eine vorausgehende prämaligne Phase (MGUS) haben und dass das Myelom trotz der aktuellen Ansätze unheilbar bleibt, gab es ein intensives Interesse an einer frühen Intervention mit der Hoffnung, dass diese die Krankheit heilen oder zumindest das Fortschreiten zum symptomatischen MM verzögern könnte.8 Bei der Erwägung einer Intervention bei SMM ist es wichtig zu bedenken, dass nur ein Teil der Patienten mit SMM in dieser Übergangsphase diagnostiziert werden wird. Dennoch kann man der Hypothese zustimmen, dass eine frühe Intervention den natürlichen Verlauf der Erkrankung positiv verändern kann.

Die erste Frage ist, ob wir alle Patienten mit SMM behandeln sollten, und die Antwort ist eindeutig nein. Die langfristige Nachbeobachtung von Patienten mit SMM hat eindeutig gezeigt, dass fast die Hälfte der Patienten in den ersten 5 Jahren nicht fortschreitet, und was noch wichtiger ist, ein Drittel der Patienten bleibt nach 10 Jahren progressionsfrei und hat ein Progressionsrisiko, das mit MGUS vergleichbar ist (d. h. 1 % pro Jahr).2,9 Eine solche Strategie wird eindeutig zur Behandlung einer großen Anzahl von Patienten führen, die vielleicht nie einen Eingriff benötigt hätten. Die aktuellen Behandlungen sind zwar nicht so toxisch wie die älteren Therapien, bergen aber immer noch ein erhebliches Maß an kurz- und langfristigen Risiken. Die nächste Frage sollte dann sein, ob wir die 50% der Patienten behandeln sollten, die ein höheres Risiko für eine Progression (Fortschreiten innerhalb von 5 Jahren) haben. Dies wäre ein sinnvoller Ansatz, der in einer klinischen Studie getestet werden könnte, vorausgesetzt, wir können diese Patienten mit angemessener Genauigkeit identifizieren. Es wurden mehrere Risikostratifizierungssysteme entwickelt, um Patienten mit SMM mit dem höchsten Progressionsrisiko zu identifizieren, die in erster Linie auf der Tumorlast und der Eliminierung normaler Plasmazellen durch den malignen Klon basieren (Tabelle 1).2,9-17 In jüngerer Zeit wurden diese Modelle überarbeitet, um die revidierte Definition der SMM zu berücksichtigen, aber die Einschränkungen der Risikostratifizierungssysteme erhöhen das Risiko, dass viele Patienten, die möglicherweise nie eine Progression erreicht haben, potenziell toxischen Behandlungen ausgesetzt werden. Man kann dieses Risiko sicherlich reduzieren, indem man die Untergruppe der Patienten nimmt, die in diesen Modellen als mit dem höchsten Risiko für eine Progression identifiziert wurden. Mehrere kleine einarmige Studien haben gezeigt, dass die derzeit verwendeten Myelom-Behandlungsschemata gegen die Plasmazellen bei diesen Patienten wirksam sein können und zu einem tiefen Ansprechen führen, einschließlich eines minimalen Restkrankheitsnegativitätszustands (Tabelle 2).18-23 Was wir aber wirklich sehen müssen, ist nicht nur ein tiefes Ansprechen oder sogar eine Verzögerung des Risikos einer Progression zu einem aktiven MM, sondern vor allem eine Verbesserung des Gesamtüberlebens dieser Patienten, was einen eindeutigen Beweis für einen bedeutenden Nutzen darstellt. Die Ergebnisse der QuiRedex-Studie, die von Mateos und González-Calle beschrieben wurde, werden oft als Beweis des Prinzips für eine frühe Intervention bei SMM hervorgehoben.18 Die Studie liefert jedoch kein überzeugendes Argument für eine frühe Intervention. Eine nachfolgende einarmige Studie von Mateos et al. mit einem intensiveren Behandlungsansatz und modernen bildgebenden Verfahren identifizierte fast ein Drittel der für die Studie in Betracht gezogenen Hochrisiko-SMM-Patienten als aktives Myelom, basierend auf der Identifizierung von Knochenläsionen.25 Dies zeigt deutlich die Fallstricke der vorherigen Studie auf, bei der man davon ausgehen kann, dass ein ähnlicher Anteil der eingeschlossenen Patienten tatsächlich ein aktives Myelom hatte und die Studie in Wirklichkeit eine verzögerte Behandlung einer beträchtlichen Anzahl von Patienten im (unbehandelten) Kontrollarm darstellte. Dies hätte die Überlebensunterschiede, die wir in dieser Studie beobachtet haben, eindeutig erklären können und macht sie daher ungeeignet, die aktuelle klinische Praxis zu beeinflussen. Darüber hinaus mussten die Patienten im Beobachtungsarm CRAB-Merkmale (Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz, Anämie, Knochenerkrankung) entwickeln, bevor eine Therapie eingeleitet wurde, was möglicherweise später ist als in der typischen klinischen Praxis, in der klinische Merkmale die Entscheidung zur Einleitung einer Behandlung vorantreiben können, wie z. B. eine schnelle Verdopplung der M-Proteinspiegel. Angesichts dieser Vorbehalte sind wir sicherlich noch nicht an einem Punkt, an dem wir eine Therapie für einen Patienten mit Hochrisiko-SMM einleiten können. Es gibt jedoch mehrere große Phase-3-Studien, die bereits abgeschlossen sind oder kurz vor dem Abschluss stehen, die eine wichtige Bestätigung liefern werden, ob dies tatsächlich der Fall ist. Wichtig ist, dass diese Studien Medikamentenkombinationen oder neuartige Medikamente wie monoklonale Antikörper einbeziehen. In der aktuellen Situation wissen wir nicht, ob es richtig ist, die Therapie früh zu beginnen, und wir wissen auch nicht, wie lange die Behandlung durchgeführt werden sollte, wenn wir mit der Behandlung dieser Patienten beginnen würden. In der Phase-3-Studie wurde die Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung durchgeführt, aber für ein Regime wie Lenalidomid und Dexamethason hat sich gezeigt, dass eine Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung einer begrenzten Therapiedauer nicht überlegen ist, auch nicht bei Patienten mit aktivem MM.24 Sollten wir einen sanften Ansatz, wie Lenalidomid und Dexamethason, mit dem Ziel der Verzögerung des Fortschreitens der Erkrankung verwenden, oder sollten wir ein intensives 4-Medikamenten-Regime mit oder ohne Transplantation mit der Absicht der Heilung verwenden, wenn möglich? Es gibt eine Reihe weiterer praktischer Fragen, die beantwortet werden müssen, wenn wir irgendwann in der Zukunft mit der Behandlung dieser Patienten beginnen wollen. Für einen Patienten, der mit einer Therapie für SMM begonnen hat, wann wechseln Sie die Behandlung? Wenn Sie die Behandlung nach einer gewissen Zeit abgebrochen haben, wann beginnen Sie die Behandlung wieder? Warten Sie auf eine biochemische Progression, basierend auf den Ansprechkriterien der International Myeloma Working Group, oder warten Sie auf myelomdefinierende Ereignisse? Wenn Sie warten, bis die Patienten einen Endorganschaden entwickeln, würde das dann nicht den Zweck der frühzeitigen Intervention zunichte machen, die überhaupt erst begonnen wurde? Kommen Patienten, die ein aktives Myelom entwickeln, für klinische Studien in Frage, die für neu diagnostizierte Myelome vorgesehen sind? Sollten diese Patienten anders behandelt werden?

Ein weiterer wichtiger Grund, dies nicht als Standardpraxis zu übernehmen, ist das Schadenspotenzial. Die aktuellen Behandlungen sind zwar nicht so toxisch wie die älteren Therapien, bergen aber immer noch ein erhebliches Maß an kurz- und langfristigen Risiken. Die Langzeitbehandlung mit Lenalidomid wurde mit einem erhöhten Risiko für Zweitkrebs in Verbindung gebracht, zumindest im Rahmen der Posttransplantationsbehandlung. Steroide wurden mit einer Reihe von Langzeitfolgen in Verbindung gebracht, unter anderem mit Diabetes, Lipidanomalien, Osteoporose und Infektionsrisiko. Bortezomib und Thalidomid werden beide mit einer Neuropathie in Verbindung gebracht, die sehr symptomatisch und manchmal nicht reversibel sein kann. Man muss bedenken, dass diese Patienten oft jünger sind als Patienten mit aktivem Myelom und mit neueren Therapien, die zum Zeitpunkt der MM-Diagnose eingeleitet wurden, recht lange überleben werden. Daher müssen die Folgen der Toxizitäten in die Gleichung einbezogen werden, insbesondere wenn man die kardiale Toxizität in Betracht zieht, wie sie bei Carfilzomib beobachtet wurde, die zukünftige Behandlungsoptionen ernsthaft beeinträchtigen kann. Wenn das so ist, wie rechtfertigen wir dann überhaupt die klinischen Studien? Auch wenn die spanische Phase-3-Studie den Nutzen eines frühen Eingriffs nicht schlüssig belegen konnte, so hat sie doch einige der Ängste, die mit einer frühen Behandlung verbunden sind, zerstreut. Es gab keine Hinweise auf Medikamentenresistenz oder mangelndes Ansprechen auf nachfolgende Therapien, die bei diesen Patienten eingesetzt wurden. Es wurde keine Langzeittoxizität bei der Verwendung von Lenalidomid und Dexamethason in der Behandlungsgruppe beobachtet.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es keine Hinweise darauf gibt, dass eine frühe Intervention bei SMM, selbst wenn sie auf Patienten mit dem höchsten Risiko einer Progression zum aktiven MM beschränkt ist, zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens führt. Dies, zusammen mit der Sorge um die Langzeittoxizität, spricht gegen eine frühe Behandlung von Patienten mit SMM. Dies ist jedoch eine zwingende Hypothese, die untersucht werden muss, und Patienten mit SMM sollten für klinische Studien in Betracht gezogen werden, die eine frühe Intervention untersuchen, wenn dies möglich ist.