DISKUSSION
Die Patienten- und Tumorcharakteristika in unserer Serie stimmen im Allgemeinen mit früheren Studien überein.5-7,9-11 Angiosarkome traten tendenziell bei einer älteren Patientenpopulation auf, in einer Vielzahl von anatomischen Lokalisationen und mit einem signifikanten Prozentsatz an metastasierter Erkrankung bei der Präsentation (32%). In Übereinstimmung mit anderen Berichten lag das Fünfjahres-OS bei 40 %. Tumorfaktoren mit signifikantem negativem Einfluss auf die Ergebnisse in unserer Serie waren eine metastasierte Erkrankung bei der Präsentation, die viszerale/tiefe Weichteillage des Tumors, die Tumorgröße und das Vorhandensein von Nekrosen.
In Übereinstimmung mit anderen Publikationen lag die Häufigkeit von strahlenassoziierten Angiosarkomen in unserer Serie bei 17 %.10,11 Im Vergleich zu sporadischen Angiosarkomen korrelierte die Assoziation mit vorheriger Bestrahlung nicht mit dem Überleben. Das mediane OS von Patienten mit einem Angiosarkom der Brust nach Bestrahlung war jedoch signifikant besser im Vergleich zu dem anderer Lokalisationen und schien günstiger zu sein als in den zuvor berichteten Serien von Marchal et al. (15,5 Monate), Billings et al. (33,5 Monate), Fury et al. (31 Monate) oder in einer aktuellen SEER-Datenbankübersicht von Mery et al. (35 Monate).3,7,21,22 Unsere Beobachtungen stimmen mit denen von Brenn et al. überein, die ein indolenteres Verhalten für strahleninduzierte Angiosarkome der Brust vermuteten.23 Das mediane Intervall zwischen der Bestrahlung und der Diagnose eines Angiosarkoms nach der Bestrahlung betrug in unserer Serie 9 Jahre. Eine Patientin stellte sich mit einem kutanen Angiosarkom vier Jahre nach der ersten Bestrahlung wegen eines vorangegangenen Brustkrebses vor, was die Notwendigkeit eines klinischen Verdachts auch während der frühen Strahlentherapie-Nachbeobachtung unterstreicht.24
Die aktuellen Konsensus-Richtlinien des American Joint Committee on Cancer und des College of American Pathologists empfehlen keine Einstufung von Angiosarkomen, da die konventionellen Einstufungsschemata schlecht mit der Prognose korrelieren.25 Der prädiktive Wert einzelner histologischer Parameter wie epitheloide Morphologie, Nekrose, vasoformative Architektur und nukleärer Grad wurde in der Vergangenheit in einer Serie von kutanen Angiosarkomen der Brust nach Bestrahlung untersucht, ohne eine Assoziation mit einem ungünstigen Ergebnis zu zeigen.22 Anschließend fanden Deyrup und Kollegen in einer Serie von sporadischen kutanen Angiosarkomen heraus, dass epitheloide Morphologie und Nekrose mit einer schlechteren Prognose assoziiert waren.26 In jüngerer Zeit untersuchten Shon et al. die prognostische Bedeutung des vasoformativen Architekturmusters globaler.20 In ihrer Serie von 98 Angiosarkomen aus verschiedenen Lokalisationen beobachteten die Autoren eine signifikante Korrelation zwischen vasoformativer Architektur und verbessertem Überleben. In unserer Serie war das vasoformative Architekturmuster mit einer Verdreifachung des medianen OS verbunden (33 Monate im Vergleich zu 10 Monaten bei nicht vasoformativer Architektur). Dies erreichte jedoch keine statistische Signifikanz (P = 0,32). Eine mögliche Erklärung für das Fehlen einer statistisch signifikanten Assoziation ist die Anzahl der Fälle, die für die Beurteilung des histologischen Musters zur Verfügung standen (N = 66). Eine andere mögliche Erklärung ist eine relative Überrepräsentation von hochgradigen nukleären Merkmalen in der vasoformativen Gruppe von Tumoren, wie in Abbildung 1B dargestellt. Darüber hinaus wies etwa ein Drittel der vasoformativen Angiosarkome in unserer Serie Nekrosen auf. Im Gegensatz zur Studie von Shon et al. scheinen unsere Daten also auf weniger differenzierte Tumoren ausgerichtet zu sein, bei denen das vasoformative Muster allein möglicherweise nicht prognostisch ist. Die Tumornekrose in unserer Serie war prädiktiv für ein schlechteres klinisches Ergebnis, was mit den Daten zu kutanen Tumoren von Deyrup et al. übereinstimmt und auch in einer früheren Serie von nicht-selektierten Angiosarkomen an verschiedenen Stellen berichtet wurde.10 Die epitheloide Morphologie, ein Merkmal, das in mehreren Serien als negativer prognostischer Faktor berichtet wurde, war in unserer Serie mit einem schlechteren Überleben assoziiert (medianes OS 10 Monate vs. 28 Monate bei nicht-epitheloiden Tumoren).11 Wie bei der vasoformativen Architektur erreichte dies jedoch keine statistische Signifikanz (P = 0.14), was zumindest teilweise auf die relativ geringe Anzahl epitheloider Präparate (N = 15) zurückzuführen ist.
Die Chirurgie war eindeutig von Vorteil, wenn entweder die gesamte Kohorte oder Patienten mit lokalisierter Erkrankung betrachtet wurden. Der Nutzen der mikrographischen Chirurgie nach Mohs bei der Behandlung von Angiosarkomen ist nicht prospektiv untersucht worden, und retrospektive Studien, die sich auf Einzelfälle und kleine Serien beschränken, zeigen unterschiedliche Erfolge.27-29 Es gibt erhebliche Diskussionen über die Indikationen für die Mohs-Chirurgie bei Weichteiltumoren und insbesondere bei Angiosarkomen, angesichts der Neigung zu multifokalem Wachstum und der notorischen Schwierigkeit, negative Ränder zu erreichen.13 Obwohl unsere Erfahrung auch durch kleine Zahlen begrenzt ist, fanden wir keinen Unterschied im Überleben zwischen Patienten, die sich einer Mohs-Chirurgie im Vergleich zu einer breiten lokalen Exzision für amenable Läsionen unterzogen.
Die Strahlentherapie zeigte in der gesamten Kohorte einen Trend zum Nutzen. Das Fehlen eines Überlebensvorteils bei Patienten mit lokalisierter Erkrankung lässt jedoch den Schluss zu, dass der in dieser Population beobachtete Überlebensvorteil der Strahlentherapie insgesamt oder teilweise den verständlichen überproportionalen Einsatz der Strahlentherapie bei Patienten mit (günstiger) lokalisierter Erkrankung widerspiegelt. Die geringe Anzahl lokaler Ausfälle in der klinisch relevantesten Untergruppe – Patienten mit lokalisierter Erkrankung, die sich einer onkologischen Resektion unterzogen – schränkt die Möglichkeit ein, den Einfluss der Strahlentherapie auf die lokale Kontrolle statistisch sinnvoll zu bewerten. Folglich müssen Schlussfolgerungen über die therapeutischen Vorzüge der (neo)adjuvanten Strahlentherapie mit großer Vorsicht getroffen werden. Nichtsdestotrotz unterstreicht die beobachtete absolute Reduktion der lokalen Versagensrate (31% vs. 41%) und die verlängerte Zeit bis zum lokalen Versagen (median 10 Monate vs. 4 Monate) bei bestrahlten Patienten, die sich mit einer lokalisierten Erkrankung vorstellten und sich einer onkologischen Resektion unterzogen, den potenziellen Nutzen der Strahlentherapie für die lokale Kontrolle bei dieser seltenen Erkrankung, wie er bereits früher vermutet wurde und in größeren Kohorten rigoros bestätigt werden sollte.
Keine Angiosarkom-spezifische Phase-III-Studie hat einen OS-Vorteil durch systemische Therapie bei dieser seltenen Erkrankung gezeigt. Es wurden jedoch Wirkstoffe identifiziert. Seit der Veröffentlichung der Ergebnisse der klinischen ANGIOTAX-Studie hat der Einsatz von Paclitaxel in der Behandlung des Angiosarkoms zugenommen.15 Frühere Studien haben ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS) für das mit Paclitaxel behandelte skalpale Angiosarkom sowie eine Aktivität bei metastasierter Erkrankung gezeigt.7,14,16,30 In unserer Serie war Paclitaxel das am häufigsten verabreichte Chemotherapeutikum. Außerdem wurde ein Trend zu einem OS-Vorteil bei Patienten mit Metastasen beobachtet, die mit Chemotherapie behandelt wurden. Auch hier sind uneingeschränkte Schlussfolgerungen hinsichtlich des therapeutischen Nutzens einer systemischen Therapie mit Vorsicht zu genießen. Das mediane Überleben von einem Monat bei den Patienten mit Metastasen, die keine Chemotherapie erhielten, lässt vermuten, dass einige dieser Patienten einen so schlechten Leistungsstatus hatten, dass eine systemische zytotoxische Therapie nicht vertragen wurde. Multi-institutionelle Bemühungen zur prospektiven Definition der Rolle der systemischen Therapie in der Behandlung dieser Erkrankung sind notwendig.
Die Wirkung von biologisch zielgerichteten Wirkstoffen konnte in dieser Kohorte nicht beurteilt werden, obwohl dies ein aktives Gebiet der klinischen Untersuchung ist. Wirkstoffe, die auf den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) abzielen, haben aufgrund der endothelialen Differenzierung des Angiosarkoms die größte Aufmerksamkeit erhalten. Agulnik und Kollegen berichteten kürzlich über die Ergebnisse einer Phase-II-Studie mit Bevacizumab-Monotherapie bei Patienten mit inoperablem Angiosarkom oder epithelioidem Hämangioendotheliom.17 Dieser VEGF-gerichtete monoklonale Antikörper führte bei 2 von 23 Patienten zu einem partiellen Ansprechen und bei 11 von 23 auswertbaren Angiosarkom-Patienten zu einer stabilen Erkrankung. In ähnlicher Weise berichtete die französische Sarkom-Gruppe (GSF/GETO) vor kurzem über die Ergebnisse einer Phase-II-Studie, in der Sorafenib bei fortgeschrittenem Angiosarkom untersucht wurde.18 Sorafenib, ein Multi-Target-Tyrosinkinase-Inhibitor mit Aktivität gegen VEGF-Rezeptoren, führte bei Patienten, die zuvor mit zytotoxischer Chemotherapie behandelt worden waren, zu einer Ansprechrate von 23 %. Bei Chemotherapie-naiven Patienten wurde jedoch kein Ansprechen beobachtet. Klinische Studien mit VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren (Sunitinib, Sorafenib und Pazopanib) bei unselektierten metastasierten Weichteilsarkomen sind im Hinblick auf die Aktivität bei Angiosarkomen aus mehreren Gründen schwieriger zu interpretieren, u. a. wegen der begrenzten Repräsentanz dieser seltenen Malignität. Insgesamt unterstützen diese Studien jedoch eine bescheidene Aktivität des VEGF-Antagonismus bei dieser Erkrankung.31-35
Zusammenfassend stellt unsere Serie eine große, aktuelle Serie von Angiosarkom-Patienten aus einer einzigen Einrichtung dar. Unsere Daten bestätigen die prognostische Bedeutung der Tumornekrose und unterstützen weitgehend die Wichtigkeit einer rigorosen Beurteilung der Architektur und Morphologie des Angiosarkoms. Diese Serie bestätigt die chirurgische Resektion als Hauptbehandlungsmodalität, wenn sie plausibel ist. Obwohl die Strahlentherapie in unserer Patientenkohorte einen Überlebensvorteil zu bieten schien, legen weitere Analysen nahe, dass dies aus einer klinisch angemessenen Verzerrung bei der Verwendung der Strahlung resultiert. Möglicherweise bietet die Strahlentherapie Vorteile bei der lokalen Kontrolle, dies muss jedoch in größeren Kohorten bestätigt werden. Die Chemotherapie scheint Patienten mit metastasierter Erkrankung zu nutzen. Insgesamt deuten diese Beobachtungen stark darauf hin, dass Angiosarkom-Patienten von einem multidisziplinären Management durch Teams mit breiter Expertise in der pathologischen Untersuchung und der chirurgischen, strahlentherapeutischen und systemischen Behandlung dieses seltenen Malignoms profitieren werden. Die insgesamt schlechten Ergebnisse nach den derzeit verfügbaren Interventionen, insbesondere bei Patienten mit metastasierter Erkrankung, machen eine dringende Suche nach neuen Therapien erforderlich.
Wie die OS-Ergebnisse der Strahlentherapie zeigen, unterliegt diese Studie den gut beschriebenen Einschränkungen retrospektiver Übersichten, zu denen vor allem die Verzerrung der Patienten- und Behandlerselektion gehört. Darüber hinaus besteht aufgrund des langen Zeitraums, der für die Identifizierung von mehr als 80 Angiosarkom-Patienten erforderlich ist, die Möglichkeit, dass sich das Staging und die Therapie zeitabhängig ändern. Nichtsdestotrotz dienen große retrospektive Analysen, wie diese, einem kritischen Bedürfnis bei der Definition der besten Strategien bei der pathologischen Untersuchung und Behandlung dieser seltenen Erkrankung, bei der prospektiv definierte Leitlinien weitgehend fehlen.