CLINISCHE PHARMAKOLOGIE
PRIMACOR ist ein positiv inotroper und gefäßerweiternder Wirkstoff mit geringer chronotroper Aktivität, der sich in Struktur und Wirkungsweise von den Digitalisglykosiden oder Katecholaminen unterscheidet.
PRIMACOR ist bei relevanten inotropen und gefäßerweiternden Konzentrationen ein selektiver Inhibitor des Peak-III-cAMP-Phosphodiesterase-Isozyms im Herz- und Gefäßmuskel. Diese hemmende Wirkung steht im Einklang mit cAMP-vermittelten Erhöhungen des intrazellulären ionisierten Kalziums und der kontraktilen Kraft im Herzmuskel sowie mit cAMP-abhängiger kontraktiler Proteinphosphorylierung und Relaxation im Gefäßmuskel. Zusätzliche experimentelle Beweise deuten darauf hin, dass PRIMACOR weder ein beta-adrenerger Agonist ist noch die Natrium-Kalium-Adenosin-Triphosphatase-Aktivität hemmt, wie es die Digitalisglykoside tun.
Klinische Studien an Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz haben gezeigt, dass PRIMACOR dosisabhängige und von der Plasmakonzentration abhängige Erhöhungen der maximalen Anstiegsrate des linksventrikulären Drucks erzeugt. Studien an gesunden Probanden haben gezeigt, dass PRIMACOR die Steigung der linksventrikulären Druck-Dimensions-Beziehung erhöht, was auf eine direkte inotrope Wirkung des Medikaments hinweist. PRIMACOR erzeugt auch dosisabhängige und plasmakonzentrationsabhängige Erhöhungen des Unterarmblutflusses bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, was auf eine direkte arterielle vasodilatatorische Wirkung des Medikaments hinweist.
Beide, die inotrope und vasodilatatorische Wirkung, wurden über den therapeutischen Bereich der Plasmamilrinon-Konzentrationen von 100 ng/mL bis 300 ng/mL beobachtet.
Zusätzlich zur Erhöhung der myokardialen Kontraktilität verbessert PRIMACOR die diastolische Funktion, was sich in einer Verbesserung der linksventrikulären diastolischen Relaxation zeigt.
Die akute Verabreichung von intravenösem Milrinon wurde auch in klinischen Studien mit mehr als 1600 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz in Verbindung mit Herzoperationen und Herzinsuffizienz in Verbindung mit Myokardinfarkt untersucht. Die Gesamtzahl der Todesfälle, entweder während der Therapie oder kurz danach (24 Stunden), betrug 15, weniger als 0,9 %, von denen nur wenige als arzneimittelbedingt angesehen wurden.
Pharmakokinetik
Nach intravenösen Injektionen von 12.5 mcg/kg bis 125 mcg/kg bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz hatte PRIMACOR ein Verteilungsvolumen von 0,38 l/kg, eine mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von 2,3 Stunden und eine Clearance von 0,13 l/kg/h. Nach intravenösen Infusionen von 0,20 mcg/kg/min bis 0,70 mcg/kg/min bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz hatte das Medikament ein Verteilungsvolumen von etwa 0,45 l/kg, eine mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von 2,4 Stunden und eine Clearance von 0,14 l/kg/h. Diese pharmakokinetischen Parameter waren nicht dosisabhängig, und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nach Injektionen war signifikant dosisabhängig.
PRIMACOR ist nachweislich (durch Gleichgewichtsdialyse) zu ca. 70 % an menschliches Plasmaprotein gebunden.
Der primäre Ausscheidungsweg von PRIMACOR beim Menschen führt über den Urin. Die wichtigsten Urinausscheidungen von oral verabreichtem PRIMACOR beim Menschen sind Milrinon (83 %) und sein 0-Glucuronid-Metabolit (12 %). Die Ausscheidung bei normalen Probanden über den Urin erfolgt schnell, wobei etwa 60 % innerhalb der ersten zwei Stunden nach der Verabreichung und etwa 90 % innerhalb der ersten acht Stunden nach der Verabreichung ausgeschieden werden. Die mittlere renale Clearance von PRIMACOR beträgt ca. 0,3 Liter/Min., was auf eine aktive Sekretion hinweist.
Pharmakodynamik
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz aufgrund einer verminderten Myokardfunktion führte PRIMACOR zu einem prompten dosis- und plasmakonzentrationsabhängigen Anstieg des Herzzeitvolumens und zu einer Abnahme des pulmonalen Kapillar-Wedge-Drucks und des Gefäßwiderstands, die von einem leichten bis mäßigen Anstieg der Herzfrequenz begleitet wurden. Darüber hinaus gibt es keine erhöhte Wirkung auf den myokardialen Sauerstoffverbrauch. In unkontrollierten Studien wurde die hämodynamische Verbesserung während der intravenösen Therapie mit PRIMACOR von einer klinischen Symptomverbesserung begleitet, aber die Fähigkeit von PRIMACOR, die Symptome zu lindern, wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Die große Mehrheit der Patienten erfährt eine Verbesserung der hämodynamischen Funktion innerhalb von 5 bis 15 Minuten nach Beginn der Therapie.
In Studien an Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz führte PRIMACOR bei Verabreichung als Ladeinjektion und anschließender Erhaltungsinfusion zu signifikanten mittleren anfänglichen Anstiegen des Herzindexes von 25 Prozent, 38 Prozent und 42 Prozent bei Dosierungen von 37,5 mcg/kg/0,375 mcg/kg/min, 50 mcg/kg/0,50 mcg/kg/min bzw. 75 mcg/kg/0,75 mcg/kg/min. Über den gleichen Bereich von Lade-Injektionen und Erhaltungs-Infusionen sank der pulmonale Kapillar-Wedge-Druck signifikant um 20 Prozent, 23 Prozent bzw. 36 Prozent, während der systemische Gefäßwiderstand signifikant um 17 Prozent, 21 Prozent bzw. 37 Prozent abnahm. Der mittlere arterielle Druck sank um bis zu 5 Prozent bei den beiden niedrigeren Dosierungen, aber um 17 Prozent bei der höchsten Dosis. Bei den Patienten, die über 48 Stunden ausgewertet wurden, blieben die Verbesserungen der hämodynamischen Funktion erhalten, ohne Anzeichen einer verminderten Reaktion (Tachyphylaxie). Eine kleinere Anzahl von Patienten erhielt PRIMACOR-Infusionen über einen Zeitraum von bis zu 72 Stunden ohne Anzeichen einer Tachyphylaxie.
Die Dauer der Therapie sollte vom Ansprechen des Patienten abhängen.
PRIMACOR hat eine günstige inotrope Wirkung bei voll digitalisierten Patienten, ohne Anzeichen einer Glykosidtoxizität zu verursachen. Theoretisch ist es möglich, dass PRIMACOR in Fällen von Vorhofflattern/-flimmern die ventrikuläre Ansprechrate aufgrund der leichten Verstärkung der AV-Knoten-Leitung erhöhen kann. In diesen Fällen sollte Digitalis vor Beginn der Therapie mit PRIMACOR in Betracht gezogen werden.
Eine Verbesserung der linksventrikulären Funktion wurde bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung beobachtet. Die Verbesserung trat auf, ohne Symptome oder elektrokardiographische Anzeichen einer myokardialen Ischämie hervorzurufen.
Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Milrinon nach etwa 6 bis 12 Stunden gleichbleibender Erhaltungsinfusion von 0,50 mcg/kg/min betragen etwa 200 ng/ml. Nahezu maximale günstige Effekte von PRIMACOR auf das Herzzeitvolumen und den pulmonalen Kapillar-Wedge-Druck werden bei Plasmamilrinon-Konzentrationen im Bereich von 150 ng/ml bis 250 ng/ml beobachtet.