IV. Bedeutung der diätetischen Nukleotide in der Säuglingsernährung
Rezente Studien legen nahe, dass diätetische Nukleotide (Purine und Pyrimidinbasen) für neugeborene Tiere semi-essentiell sein können. Schnell wachsende Gewebe, wie das Darmepithel und die Lymphoidzellen, haben einen erhöhten Bedarf an Purin- und Pyrimidinbasen. Nukleinsäuren, Nukleotide und ihre verwandten Stoffwechselprodukte sind in der menschlichen Milch in relativ großen Mengen vorhanden. Ihre ernährungsphysiologische Bedeutung für den menschlichen Säugling ist Gegenstand neuerer Studien und von großem Interesse (McGillivray, 1983; Quan et al., 1990). Der Zusatz von Nukleotiden zur Säuglingsnahrung, eine Praxis, die in Japan eingeführt wurde und derzeit in einigen europäischen Ländern umgesetzt wird, basiert auf Studien, die einen potentiellen Nutzen für die Immunität, die Eisenabsorption, die Darmflora, den Lipidstoffwechsel und das Wachstum und die Entwicklung des Darms nahelegen.
Die Möglichkeit einer Rolle exogener Nukleotide bei der Modulation der normalen Immunfunktion wurde durch experimentelle Studien nahegelegt. Die Auswirkungen von diätetischen Nukleotiden wurden in einem neugeborenen Maus-Herz-Allotransplantationsmodell untersucht. Vor der Transplantation wurden BALB/c-Mäuse mit Standard-Nagerfutter, einer nukleotidfreien Diät oder einer nukleotidfreien Diät, die mit 0,25% Hefe-RNA als Nukleotidquelle ergänzt wurde, ernährt. Die Überlebenszeit der Allotransplantate war in der nukleotidfreien Gruppe signifikant verlängert im Vergleich zu den beiden Gruppen mit Futter und RNA-Supplementierung (Van Buren et al., 1983a). Mit den gleichen Studiendiäten untersuchten die Forscher die akute lymphoproliferative Reaktion auf Alloantigen. Tiere, die nukleotidfreie Diäten erhielten, hatten eine signifikante Unterdrückung der proliferativen Reaktion (Van Buren et al., 1985). In ähnlicher Weise war die verzögerte kutane Hypersensitivität nach einer Provokation mit gereinigtem Proteinderivat oder roten Blutzellen von Schafen in der nukleotidfreien Diätgruppe im Vergleich zu den Futter- oder RNA-supplementierten Gruppen vermindert (Van Buren et al., 1982b).
In einem weiteren Experiment wurden die Auswirkungen einer nukleotidfreien Diät auf die Immunantwort von syngenen Knochenmarkschimären der Maus untersucht. Das Auftreten der akuten Graft-versus-Host-Krankheit war in der nukleotidfreien Gruppe verzögert (Kulkarni et al., 1984). Zusätzlich war die in vitro proliferative Antwort der Milzzellen auf Phytohämagglutinin in dieser Gruppe signifikant reduziert. Diese Experimente legten nahe, dass der T-Lymphozyt das Ziel des diätetischen Nukleotid-Entzugs ist. Um die Mechanismen zu bestimmen, die für dieses Phänomen verantwortlich sind, wurden die phänotypischen Eigenschaften von Lymphozyten-Subpopulationen in Mäusen untersucht, die eine nukleotidfreie Diät erhielten, und mit Mäusen verglichen, die mit Futter gefüttert wurden oder Mäuse, die eine nukleotidfreie Diät erhielten, die mit RNA, Adenin oder Uracil angereichert war. Restriktion oder Nukleotide beeinflussten den T-Lymphozyten-Phänotyp und die T-Zell-Funktion. Die Produktion von Interleukin-2, einem Lymphokin, das für die Proliferation von T-Lymphozyten wichtig ist, wurde in bestrahlten Milzlymphozyten nach Concanavalin-A-Stimulation in der Nukleotid-defizienten Gruppe unterdrückt. Diese Daten deuten darauf hin, dass Helfer/Induktor-T-Lymphozyten exogene Nukleotide benötigen (Van Buren et al., 1985). Die gleichen Diäten wurden verwendet, um den Einfluss von diätetischem Nukleotid-Entzug auf die Infektionsresistenz bei Mäusen zu bestimmen. Die Nukleotidrestriktion erhöhte die Sterblichkeit durch Staphylokokken-Sepsis und beeinträchtigte die Wirtsresistenz gegen Candida (Fenslow et al., 1988). Die Zugabe von Uracil zur nukleotidfreien Diät führte in beiden oben genannten Experimenten zu einer ähnlichen Resistenz wie bei den mit Futter oder RNA-Supplementen gefütterten Gruppen, was darauf hindeutet, dass Uracil eine Schlüsselrolle bei der Infektionsresistenz spielen könnte. Die phagozytische Funktion wurde auch bei den Mäusen untersucht, die einer Staphylococcus aureus-Herausforderung ausgesetzt waren. Makrophagen von Mäusen, die eine nukleotidfreie Diät erhielten, zeigten eine verminderte phagozytische Aktivität, gemessen durch die Aufnahme von radioaktiv markierten Bakterien (Kulkarni et al., 1986).
Die Beziehung von Nukleotiden zur Immunität wurde auch von Carver et al. (1990) untersucht. Die Zugabe von Nukleotiden zu einer an Mäuse verfütterten nukleotidfreien Formula-Diät führte zu einer erhöhten Phagozytose von Makrophagen zusammen mit einer erhöhten Aktivität der natürlichen Killerzellen (NK) in den Milzzellen. Diese Autoren berichteten kürzlich auch über eine kontrollierte Doppelblindstudie, die zeigte, dass 13 Säuglinge, die mit nukleotidhaltiger Nahrung gefüttert wurden, eine ähnliche NK-Aktivität aufwiesen wie 9 gestillte Säuglinge und eine signifikant höhere als 15 Säuglinge, die keine nukleotidhaltige Nahrung erhielten (Carver et al., 1989). Die Tierstudien und die vorläufigen Humandaten sind unterstützend, dennoch ist es zu früh, um daraus zu schließen, dass alle „gesunden“ Säuglinge von einer Nukleotid-Supplementierung der Milchnahrung durch eine erhöhte Resistenz gegen Infektionen profitieren würden.
Nukleotide können auch die gastrointestinale Mikroumgebung von Säuglingen beeinflussen, da diese bekanntermaßen mit der Ernährung variiert. Im Gastrointestinaltrakt eines gestillten Säuglings überwiegen Bifidobakterien, von denen angenommen wird, dass sie vor Gastroenteritis in Verbindung mit enteropathogenen Bakterien schützen (Braun, 1981). In vitro-Experimente haben gezeigt, dass die Zugabe von Nukleotiden zu Bifidobakterien in Minimal-Kulturmedien deren Wachstum fördert (Gil et al., 1986). Säuglinge, die mit nukleotidhaltiger Nahrung gefüttert wurden, hatten einen höheren Anteil an fäkalen Bifidobakterien und einen geringeren Anteil an gramnegativen Enterobakterien als Säuglinge, die mit Nahrung gefüttert wurden (Gil et al., 1986). Daher ist es möglich, dass Nukleotide in der Nahrung die Entwicklung einer ähnlichen fäkalen Flora wie bei gestillten Säuglingen begünstigen.
In vitro und in vivo Experimente zeigen, dass die De-novo-Synthese von Purinen in Darmepithelzellen begrenzt oder inaktiv ist, was durch den Einbau von markiertem Glycin in mukosale Nukleinsäuren gemessen wird (Savaiano und Clifford, 1981; Rudolph et al., 1984). Enzyme, die für den Purin-Salvage-Weg verantwortlich sind, sind im Dünndarm hoch; die Aktivität des Schlüsselenzyms für die De-novo-Synthese von Purinen, Phosphoribosylpyrophosphat-Amido-Transferase, wird durch eine nukleotidfreie Diät erhöht. Diese Daten deuten darauf hin, dass diätetische Nukleotide eine Rolle bei der Bestimmung des intestinalen Nukleotidpools spielen können (Rudolph et al., 1984; Leleiko et al., 1987). Da der Darm verhältnismäßig größere Mengen an Nahrungsnukleotiden aufnimmt, wäre es logisch, dass der Darm am stärksten von der Nukleotidversorgung durch die Nahrung betroffen ist. Im oberen Jejunum von absetzenden Ratten, die mit nukleotidfreier Nahrung gefüttert wurden, gab es weniger Protein und DNA, und die Zotten waren kürzer. Die Maltaseaktivität war in allen Darmabschnitten signifikant niedriger, am deutlichsten jedoch im proximalen Teil (Uauy et al., 1990). In einem experimentellen Modell für chronische Diarrhöe führte eine Nukleotid-Supplementierung zu einer erhöhten Maltase im gesamten Darm (Nunez et al., 1990a). In einer rasterelektronenmikroskopischen Studie an Mäusen induzierte eine Nukleosidsupplementierung eine erhöhte Zottenhöhe und eine größere Oberfläche sowie eine Abnahme der intraepithelialen Lymphozyten (Bueno et al., 1994). Weitere Studien müssen durchgeführt werden, um die Bedeutung dieser Befunde und ihre Relevanz für die Säuglingsernährung zu untersuchen.