Bronze Votivtafel mit der Inschrift Serapis (2. Jh.)
Die früheste Erwähnung eines Sarapis findet sich in der umstrittenen Todesszene Alexanders (323 v. Chr.). Hier hat Sarapis einen Tempel in Babylon und ist von solcher Bedeutung, dass er allein als derjenige genannt wird, der im Auftrag des sterbenden Königs konsultiert wird. Die Anwesenheit von Sarapis in Babylon würde die Wahrnehmung der Mythologien dieser Ära radikal verändern: der nicht mit ihm verbundene babylonische Gott Ea (Enki) wurde Šar Apsi genannt, was „König des Apsu“ oder „der wässrigen Tiefe“ bedeutet, und vielleicht ist er derjenige, der in den Tagebüchern gemeint ist. Seine Bedeutung in der hellenischen Psyche, aufgrund seiner Verwicklung in den Tod Alexanders, mag auch zur Wahl von Osiris-Apis als Hauptgott der Ptolemäer beigetragen haben.
Nach Plutarch stahl Ptolemäus die Kultstatue aus Sinope in Kleinasien, nachdem er in einem Traum von dem „unbekannten Gott“ angewiesen worden war, die Statue nach Alexandria zu bringen, wo die Statue von zwei religiösen Experten als Sarapis erklärt wurde. Einer der Experten gehörte zu den Eumolpidae, der antiken Familie, aus deren Mitgliedern der Hierophant der Eleusinischen Mysterien schon vor der Geschichte ausgewählt worden war, und der andere war der gelehrte ägyptische Priester Manetho, was dem Urteil sowohl für die Ägypter als auch für die Griechen Gewicht verlieh.
Plutarch könnte jedoch nicht korrekt sein, da einige Ägyptologen behaupten, dass das „Sinope“ in der Erzählung in Wirklichkeit der Hügel von Sinopeion ist, ein Name, der dem Standort des bereits existierenden Serapeums in Memphis gegeben wurde. Außerdem wird laut Tacitus Serapis (d.h., Apis, explizit als Osiris identifiziert) der Gott des Dorfes Rhakotis gewesen, bevor es sich zur großen Hauptstadt Alexandria ausweitete.
Hoher Beamter im Serapis-Kult, Altes Museum, Berlin
Die Statue stellte passenderweise eine Figur dar, die an Hades oder Pluto erinnert, beide waren Könige der griechischen Unterwelt, und wurde mit dem Modius, einem Korb/Getreidemaß, auf dem Kopf thronend dargestellt, da dieser ein griechisches Symbol für das Land der Toten war. Er hielt auch ein Zepter in der Hand, das seine Herrschaft anzeigte, während Cerberus, der Torwächter der Unterwelt, zu seinen Füßen ruhte. Die Statue hatte auch etwas, das wie eine Schlange aussah, an ihrer Basis, passend zum ägyptischen Symbol der Herrschaft, dem Uräus.
Mit seiner (d.h. Osiris‘) Frau Isis und ihrem Sohn Horus (in Form von Harpokrates), gewann Serapis einen wichtigen Platz in der griechischen Welt. In seiner Beschreibung Griechenlands aus dem 2. Jahrhundert n. Chr. erwähnt Pausanias zwei Serapeia an den Hängen des Akrokorinths, oberhalb der wiederaufgebauten römischen Stadt Korinth, und eine bei Copae in Böotien.
Serapis gehörte zu den internationalen Gottheiten, deren Kult im gesamten Römischen Reich empfangen und verbreitet wurde, wobei Anubis manchmal mit Cerberus identifiziert wurde. In Rom wurde Serapis im Iseum Campense verehrt, dem Heiligtum der Isis, das während des Zweiten Triumvirats auf dem Campus Martius errichtet wurde. Die römischen Isis- und Serapis-Kulte gewannen im späten 1. Jahrhundert an Popularität, als Vespasian während seines Aufenthalts in Alexandria, wo er sich aufhielt, bevor er im Jahr 70 als Kaiser nach Rom zurückkehrte, Ereignisse erlebte, die er ihrem wundersamen Wirken zuschrieb. Von der flavischen Dynastie an war Serapis eine der Gottheiten, die auf kaiserlichen Münzen mit dem regierenden Kaiser erscheinen konnten.
Der Hauptkult in Alexandria überlebte bis zum späten 4. Jahrhundert, als ein christlicher Mob das Serapeum von Alexandria im Jahr 385 zerstörte. Das Theodosianische Dekret von 380 schloss den Kult implizit in sein allgemeines Verbot anderer Religionen als der anerkannten Formen des nizänischen Christentums ein.