Dieses Kapitel behandelt Antidepressiva, die in die Klasse der Serotonin- (5-HT) und Noradrenalin- (NE) Wiederaufnahme-Inhibitoren fallen. Das heißt, sie binden an die 5-HT- und NE-Transporter mit unterschiedlichen Potenz- und Bindungsaffinitätsverhältnissen. Im Gegensatz zu den selektiven Serotonin (5-HT)-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) haben die meisten dieser Antidepressiva eine ansteigende und keine flache Dosis-Wirkungs-Kurve. Das Kapitel gibt einen kurzen Überblick über Chemie, Pharmakologie, Metabolismus, Sicherheit und unerwünschte Wirkungen, klinische Anwendung und therapeutische Indikationen der einzelnen Antidepressiva. Venlafaxin, ein Phenylethylamin, ist ein relativ schwacher 5-HT- und schwächerer NE-Aufnahmehemmer mit einem 30-fachen Unterschied in der Bindung der beiden Transporter. Daher hat das Medikament eine klare Dosisprogression, wobei niedrige Dosen vorwiegend an den 5-HT-Transporter und mit steigender Dosis mehr an den NE-Transporter binden. Venlafaxin wird durch CYP2D6 zu dem aktiven Metaboliten O-Desmethylvenlafaxin (ODV; Desvenlafaxin) metabolisiert und unterliegt daher signifikanten interindividuellen Schwankungen der Blutspiegel und des Ansprechens in Abhängigkeit von Variationen im CYP2D6-Metabolismus. Die Halbwertszeit von Venlafaxin ist mit etwa 5 h kurz, die des ODV-Metaboliten beträgt 12 h. Sowohl die Muttersubstanz als auch der Metabolit haben eine geringe Proteinbindung und hemmen keine CYP-Enzyme. Daher sind sowohl Venlafaxin als auch Desvenlafaxin potenzielle Optionen, wenn Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zu befürchten sind, obwohl es bei Venlafaxin zu Wechselwirkungen mit CYP2D6-Inhibitoren kommen kann. Bei niedrigen Dosen ist das Nebenwirkungsprofil ähnlich wie bei einem SSRI mit Übelkeit, Durchfall, Müdigkeit oder Somnolenz und sexuellen Nebenwirkungen, während Venlafaxin bei höheren Dosen leichte Blutdruckerhöhungen, Diaphorese, Tachykardie, Zittern und Angstzustände verursachen kann. Ein Nachteil von Venlafaxin gegenüber den SSRIs ist die mögliche dosisabhängige Blutdruckerhöhung, die höchstwahrscheinlich auf die durch höhere Dosen verursachte NE-Wiederaufnahmehemmung zurückzuführen ist; diese unerwünschte Wirkung wird jedoch bei Dosen unter 225 mg pro Tag nur selten beobachtet. Venlafaxin hat auch eine Reihe von potenziellen Vorteilen gegenüber den SSRIs, einschließlich einer ansteigenden Dosis-Antwort-Kurve, mit möglicherweise größerer Gesamtwirksamkeit bei höheren Dosen. Venlafaxin ist sowohl für MDD als auch für generalisierte Angststörung, soziale Angststörung und Panikstörung zugelassen. Desvenlafaxin ist der primäre Metabolit von Venlafaxin und ist ebenfalls ein relativ niedrigpotenter 5-HT- und NE-Aufnahmehemmer. Wie Venlafaxin hat es ein günstiges Medikamenten-Interaktionsprofil. Es unterliegt dem CYP3A4-Metabolismus und ist daher anfällig für die Hemmung oder Induktion des Enzyms. Der primäre Stoffwechselweg ist jedoch die direkte Konjugation. Es ist in einem engen Dosisbereich von 50-100 mg pro Tag zugelassen. Duloxetin ist ein potenterer 5-HT- und NE-Wiederaufnahmehemmer mit einem ausgewogeneren Bindungsprofil von etwa 10:1 für die 5HT- und NE-Transporterbindung. Es ist auch ein mäßiger Inhibitor von CYP2D6, so dass bescheidene Dosisreduktionen und eine sorgfältige Überwachung erforderlich sind, wenn Duloxetin in Kombination mit Medikamenten verschrieben wird, die bevorzugt von CYP2D6 metabolisiert werden. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien identifiziert wurden, sind Übelkeit, Mundtrockenheit, Schwindel, Verstopfung, Schlaflosigkeit, Asthenie und Bluthochdruck, was mit dem Wirkmechanismus übereinstimmt. Bisherige klinische Studien haben bei Patienten mit Major Depression Ansprech- und Remissionsraten gezeigt, die mit denen anderer in diesem Buch besprochener Antidepressiva vergleichbar sind. Neben der Zulassung für MDD ist Duloxetin auch für diabetische periphere neuropathische Schmerzen, Fibromyalgie und muskuloskelettale Schmerzen zugelassen. Milnacipran wird in einigen Ländern als Antidepressivum vermarktet, nicht aber in den USA. Es ist in den USA und einigen anderen Ländern zur Behandlung von Fibromyalgie zugelassen. Es hat wenige pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten. Milnacipran hat eine Halbwertszeit von etwa 10 Stunden und muss daher zweimal täglich verabreicht werden. Milnacipran wird durch CYP3A4 metabolisiert, aber der Hauptweg für die Clearance ist die direkte Konjugation und die renale Elimination. Wie bei anderen Medikamenten dieser Klasse ist Dysurie eine häufige, lästige und dosisabhängige Nebenwirkung (die bei bis zu 7 % der Patienten auftritt). Es wurde berichtet, dass hochdosiertes Milnacipran zu Blutdruck- und Pulserhöhungen führt. Levomilnacipran ist das levorotäre Enantiomer von Milnacipran und ist der racemischen Verbindung pharmakologisch sehr ähnlich, obwohl die Nebenwirkungen innerhalb des zugelassenen Dosierungsbereichs milder sein können. Wie bei anderen NE-Aufnahmehemmern kann es den Blutdruck und den Puls erhöhen, obwohl es dies weniger zu tun scheint als einige andere Medikamente. Alle Medikamente der Klasse können in Kombination mit MAOIs ein Serotonin-Syndrom verursachen.