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Rachel Levene, MD, Mark K. Su, MD, MPH
New York City Poison Center
Die Krankenschwester kommt zu Ihnen und sagt: „Hey, erinnern Sie sich an den 5-Jährigen, der das CT braucht, für das Sie Midazolam bestellt haben? Er hat die Medikamente bekommen und ist total ausgeflippt. Was wollen Sie jetzt tun?
Einführung
Benzodiazepine sind eines der am häufigsten verschriebenen Psychopharmaka und die am häufigsten stationär eingesetzten sedativ-hypnotischen Medikamente mit geschätzten jährlichen Gesundheitsausgaben von 400.000.000 $.1,2 Sie üben ihre pharmakologische Wirkung aus, indem sie den γ-Aminobuttersäure (GABAA)-Rezeptor aktivieren, in der Folge die Frequenz der Chloridkanalöffnung erhöhen und die GABA-vermittelte Hemmung steigern. Dies führt in der Regel zu einem systemischen Beruhigungseffekt, der sich als Sedierung, Anxiolyse und Amnesie manifestiert. Es gibt jedoch Berichte über eine paradoxe oder enthemmende Reaktion nach Benzodiazepin-Gabe, die durch akute Erregung und Feindseligkeit gekennzeichnet ist. Zu diesen klinischen Merkmalen gehören unter anderem Agitiertheit, Aggression, Gewalttätigkeit, exzessive Bewegung, Redseligkeit, exzessives Weinen, Impulsivität, Reizbarkeit, Verwirrtheit, suizidales Verhalten und vermehrte Krampfanfälle bei Epileptikern.8,9 Angesichts dieser weit verbreiteten Anwendung sind das Erkennen und die Behandlung von paradoxen Reaktionen auf Benzodiazepine ein wesentlicher Bestandteil der notfallmedizinischen Praxis.

Epidemiologie
Erstmals 1960 von Ingram und Timbury beschrieben, wurde über paradoxe Reaktionen auf Benzodiazepine bei drei Patienten berichtet, die nach der Einnahme von Chlordiazepoxid eine erhöhte Energie, Feindseligkeit und Reizbarkeit zeigten3. Seitdem wurde eine zunehmende Anzahl von Fällen in der medizinischen Literatur berichtet. Im Jahr 1980 überprüfte Litchfield 16.000 zahnärztliche Patienten, die IV-Diazepam erhielten und fand heraus, dass in 29% der Fälle paradoxe Reaktionen auftraten, die als Redseligkeit, Weinen, Wut und Verlust der Hemmung beschrieben wurden. Es wurde festgestellt, dass diese Befunde eine erhöhte Inzidenz bei höheren Dosen in der Allgemeinbevölkerung und bei Routinedosen bei jüngeren Patienten (3-19 Jahre alt)4 aufweisen. 1997 fanden Massanari et al. eine Inzidenzrate von 1,4 % (n=2617) dieser paradoxen Reaktionen bei Kindern, die sich einer Endoskopie mit Midazolam und Meperidin-Sedierung unterzogen5.

Obwohl diese Reaktionen in der wissenschaftlichen Literatur und in Fallberichten gut beschrieben sind, haben große systematische Übersichten ihre Inzidenzrate durchweg mit 1-2 % angegeben, wobei viele Quellen sogar <1 % nennen.6,7,8 Innerhalb dieser geringen Prävalenz scheint es jedoch bestimmte Risikofaktoren zu geben, die die Anfälligkeit für die Entwicklung paradoxer Reaktionen erhöhen, wie z. B.: männliches Geschlecht, Freizeitmissbrauch, psychiatrische Störungen, hochdosierte Therapien und extremes Alter6,9. Bei der Untersuchung des Zusammenhangs zwischen dem Alter von Kindern und der Midazolam-Dosis auf paradoxe Reaktionen kamen Shin et al. (2013) zu dem Schluss, dass Kinder unter 3 Jahren, die hochdosiertes Midazolam intravenös erhielten, ein höheres Risiko für Midazolam-Reaktionen hatten10. Es wurde postuliert, dass die altersassoziierte Vulnerabilität sekundäre Veränderungen der pharmakodynamischen Reaktionen auf Benzodiazepine sind. Wichtiger als das Alter scheint jedoch die Impulskontrolle der wichtigste Risikofaktor für die Enthemmung zu sein, wobei Lernbehinderungen und neurologische Störungen die größten Risiken für die Patienten darstellen.
Pathophysiologie
Die Pathophysiologie hinter diesen Präsentationen bleibt unklar; jedoch haben mehrere Hypothesen versucht, die Mechanismen zu erhellen. Ein Serotonin-Ungleichgewicht wurde als Auslöser für Enthemmung und die Unfähigkeit, sozial inakzeptables Verhalten zu kontrollieren, beschrieben. Es wird angenommen, dass die Benzodiazepinhemmung bei einigen Patienten zu einem Verlust der kortikalen Beherrschung beiträgt, was die Erregung begünstigt. Schließlich wurde eine genetische Suszeptibilität beschrieben, nachdem monozygote Zwillingsstudien multiple allelische Formen von Benzodiazepin-Rezeptoren auf GABAA-Kanälen aufzeigten, die zu variablen pharmakodynamischen Reaktionen führen können.11, 12.
Behandlung
Traditionell eine Ausschlussdiagnose, sollte bei Verdacht auf eine paradoxe Reaktion auf Benzodiazepine der auslösende Wirkstoff sofort abgesetzt werden. Ein Management mit Beobachtung kann ausreichend sein13; eine Tranquilisierung kann jedoch notwendig sein. Niedrige Dosen von Ketamin, Propofol, Physostigmin und Haloperidol haben sich alle als erfolgreich erwiesen.9
Außerdem hat sich Flumazenil, ein kompetitiver Benzodiazepin-Antagonist mit einem schnellen Wirkungseintritt von 1-3 Minuten, als wirksam bei der Umkehrung der Toxizität erwiesen.7,14 Ein akzeptables Flumazenil-Regime umfasst 0,1-0,5 mg intravenös bei Erwachsenen (0,01mg/kg bei pädiatrischen Patienten), titriert mit der gleichen Dosis im Abstand von einer Minute, mit einer maximalen Dosis von 1mg alle zwanzig Minuten.6 Die Wirkung kann jedoch vorübergehend sein und mehrere Dosen erfordern, da die Halbwertszeit von Flumazenil im Vergleich zu einigen lang wirkenden Benzodiazepinen kurz ist15. Es sollte beachtet werden, dass Flumazenil bei Patienten, die chronische Benzodiazepin-Konsumenten sind oder in der Vorgeschichte Anfälle hatten, die mit Benzodiazepinen kontrolliert wurden, oder die eine Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen haben, mit Vorsicht angewendet werden sollte.
Schlussfolgerung
Paradoxe Reaktionen auf Benzodiazepine stellen seltene, nicht lebensbedrohliche unerwünschte Arzneimittelereignisse dar. Trotz ihrer scheinbar geringen Prävalenz müssen Kliniker einen hohen Verdachtsindex aufrechterhalten, wenn Benzodiazepine an Hochrisikopatienten verabreicht werden, wie z.B. an Kinder, ältere Menschen, Männer, Freizeitkonsumenten und solche mit psychiatrischen Störungen. Rechtzeitiges Erkennen und schnelles pharmakologisches Eingreifen sind in der Regel ausreichend, um dieser reversiblen unerwünschten Arzneimittelwirkung entgegenzuwirken.

1. Bond AJ. Drug-induced behavioral disinhibition: incidence, mechanisms and therapeutic implications. CNS Drugs.1998; 9 (1): 41-57. doi:10.2165/00023210-199809010-00005
2. Hall & Zisook (1981). Paradoxe Reaktionen auf Benzodiazpepine. Br. J. clin. Pharmac. 11, 99S-104S
3. Ingram, JM & Timbury, GC. Side effects of Librium.1960; Lancet, 2, 766.
4. Litchfield BN. Komplikationen von intravenösem Diazepam – unerwünschte psychologische Reaktionen (eine Auswertung von 16.000 Fällen). Anesth Prog. 1980;28:175-183.
5. Massanari M, Novitski J, Reinstein LJ. Paradoxe Reaktionen bei Kindern im Zusammenhang mit der Anwendung von Midazolam während der Endoskopie. Clin Pediatr (Phila). 1997;36:681-684.
6. Robin C, Trieger N. Paradoxical reactions to benzodiazepines in intravenous sedation: a report of 2 cases and review of the literature. Anesthesia Progress. 2002;49(4):128-32. ; PubMed Central PMCID: PMC2007411
7. Tae CH, Kang KJ, Min BH, Ahn JH, Kim S, Lee JH, et al. Paradoxical reaction to midazolam in patients undergoing endoscopy under sedation: Inzidenz, Risikofaktoren und die Wirkung von Flumazenil. Digestive and liver disease: official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. 2014; 46(8):710-5. doi: 10.1016/j.dld.2014.04.007
8. Mancuso C. E., Gabay M., Tanzi M. G. Paradoxical reactions to benzodiazepines: literature review and treatment options. Pharmacotherapy. 2004;24(9):1177-1185. doi: 10.1592/phco.24.13.1177.38089
9. Moon Y. E. Paradoxe Reaktion auf Midazolam bei Kindern. Korean Journal of Anesthesiology. 2013;65(1):2-3. doi: 10.4097/kjae.2013.65.1.2
10. Shin YH, Kim MH, Lee JJ, Choi SJ, Gwak MS, Lee AR, et al. The effect of midazolam dose and age on the paradoxical midazolam reaction in Korean pediatric patients. Korean J Anesthesiol. 2013; 65:9-13
11. Short TG, Forrest P, Galletly DC. Paradoxe Reaktionen auf Benzodiazepine: ein genetisch bedingtes Phänomen? Anaesth Intensive Care. 1987;15(3):330-331
12. Tallman JF, Gallager DW. Das Gaba-ergische System: ein Ort der Benzodiazepin-Wirkung. Ann Rev Neurosci. 1985;8:21- 44.
13. Pena BM, Krauss B. Adverse events of procedural sedation and analgesia in a pediatric emergency department. Ann Emerg Med. 1999; 34(4 Pt 1):483-491
14. Rodrigo CR. Flumazenil kehrt paradoxe Reaktionen mit Midazolam um. Anesth Prog. 1991;38:65-68.
15. Paton C. „Benzodiazepines and disinhibition: a review“ (PDF). Psychiatr Bull R Coll Psychiatr. 2002; 26 (12): 460 2. doi: 10.1192/pb.26.12.460.

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