Der winzige suprachiasmatische Kern (SCN) des Hypothalamus spielt eine zentrale Rolle in der täglichen Programmierung der organismischen Funktionen, indem er die täglichen Oszillationen des inneren Milieus reguliert und sie mit den wechselnden Zyklen von Tag und Nacht und dem Körperzustand synchronisiert. Diese biologische Uhr steuert die tägliche Expression lebenswichtiger homöostatischer Funktionen wie Essen, Trinken, Körpertemperatur und Neurohormonsekretion. Sie organisiert diese Körperfunktionen adaptiv in nahezu 24-stündigen Oszillationen, die als zirkadiane Rhythmen bezeichnet werden. Der SCN sorgt für die zeitliche Ordnung, indem er 1) Ausgangssignale erzeugt, die die Tageszeitinformationen weitergeben, und 2) seine eigene Empfindlichkeit gegenüber eingehenden Signalen steuert, die das Timing der Uhr anpassen. Jede dieser Eigenschaften, die von der Zeitbasis des endogenen, fast 24-stündigen Schrittmachers des SCN abgeleitet sind, bleibt erhalten, wenn der SCN in einem hypothalamischen Hirnschnitt in vitro aufrechterhalten wird. Einzelne Aufzeichnungsexperimente zeigen eine spontane Spitze in der elektrischen Aktivität des Ensembles von SCN-Neuronen um die Mittagszeit. Indem wir diesen Zeitpunkt des Peaks als „Puls“ der Uhr nutzen, haben wir eine Reihe von Zeitbereichen oder Fenstern der Empfindlichkeit charakterisiert, in denen der SCN seine eigene Empfindlichkeit auf Reize beschränkt, die in der Lage sind, die Phase der Uhr anzupassen. Hypophysäres Adenylylzyklase-aktivierendes Peptid (PACAP) und cAMP umfassen Wirkstoffe, die die Uhrenphase während der Tageszeitdomäne zurücksetzen; sowohl PACAP als auch membranpermeable cAMP-Analoga bewirken Phasenverschiebungen nur, wenn sie während des Tages angewendet werden. Im direkten Gegensatz zu PACAP und cAMP bewirken Acetylcholin- und cGMP-Analoga eine Phasenverschiebung der Uhr nur, wenn sie während der Nacht angewendet werden. Die Empfindlichkeit gegenüber Licht und Glutamat tritt gleichzeitig mit der Empfindlichkeit gegenüber Acetylcholin und cGMP auf. Licht und Glutamat verursachen Phasenverzögerungen in der frühen Nacht, indem sie durch eine Erhöhung des intrazellulären Ca2+ wirken, die durch die Aktivierung eines neuronalen Ryanodin-Rezeptors vermittelt wird. In der späten Nacht nutzen Licht und Glutamat einen cGMP-vermittelten Mechanismus, um Phasenverschiebungen zu induzieren. Schließlich sind die dämmerungsähnlichen Bereiche, also die Abend- und die Morgendämmerung, durch eine Empfindlichkeit gegenüber der Phasenumstellung durch das Zirbeldrüsenhormon Melatonin gekennzeichnet, das über die Proteinkinase C wirkt. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Tore für die Phasenumstellung sowohl am Tag als auch in der Nacht jenseits der Membranrezeptoren liegen; sie weisen auf ein kritisches Gating innerhalb der Zelle hin, das den zweiten Botenstoffen nachgeschaltet ist. Die wechselnden Muster der Empfindlichkeiten in vitro zeigen, dass die zirkadiane Uhr mehrere molekulare Gates auf intrazellulärer Ebene kontrolliert, um sicherzustellen, dass sie selektiv nur zu bestimmten Zeitpunkten im zirkadianen Zyklus geöffnet werden. Die Aufklärung der molekularen Mechanismen, die diese Veränderungen erzeugen, ist grundlegend für das Verständnis der integrativen und regulatorischen Rolle des SCN bei der hypothalamischen Kontrolle der organismischen Rhythmen.