Reviewer #1:
Ich habe eine große Sorge mit dieser Arbeit, so wie sie ist.
Erstens, die Zeitskalen, die diskutiert werden, sind ausschließlich lang – 200 ms oder mehr. Andere iEEG-Studien (z.B. Brugge et al., 2003, und andere aus der Gruppe von Matt Howard in Iowa) zeigen frühe evozierte auditorische Aktivität, innerhalb von ein paar Dutzend ms nach der Stimulation, zusätzlich zu den viel späteren Populationsantworten, die hier diskutiert werden (und die im nicht-invasiven Ganzhirn-EEG sichtbar sind). Die Amplitude ist viel geringer als die Populationsantwort, die später auftritt, aber die frühere Aktivität ist konsistent mit synaptischen Leitungsverzögerungen. Das Problem ist, dass diese früheren, kleineren Signale eine Menge Informationen enthalten und funktionell wichtig sein könnten. Mit anderen Worten, es könnte Planungsaktivität mit einer geringeren Amplitude im insulären Kortex geben, früh, aber sie wird übersehen.
Mindestens diese Frage der ersten evozierten Antwort (früh) vs. Populationsaktivität (spät) muss diskutiert werden, denke ich.
Auf Wunsch des Gutachters haben wir eine neue Analyse der evozierten Antwort durchgeführt und unsere ROIs betrachtet. Wir finden keine Hinweise auf signifikante präartikulatorische Potentiale in beiden insularen Regionen. Wir haben Text in den Methoden hinzugefügt, der sich auf die ERP-Analyse bezieht, und eine neue Abbildung 2-figure supplement 3 in das Manuskript eingefügt
„Um ereigniskorrelierte Potentiale (ERPs; Abbildung 2-figure supplement 3) zu erzeugen, wurden die Rohdaten bandpassgefiltert (0,1 – 50 Hz). Sprachlich ausgerichtete Trials wurden gemittelt und die resultierende Wellenform wurde geglättet (Savitzky-Golay FIR, dritte Ordnung, Framelänge von 151 ms). Die Perioden signifikanter Aktivität wurden wie zuvor beschrieben bestimmt.
Zusätzlich haben wir zur Verbesserung der Darstellung unserer zeitaufgelösten Daten eine neue 4D-Darstellung der kortikalen Aktivierung unter Verwendung von MEMA mit kleineren Zeitfenstern (150 ms-Fenster, 10 ms-Mittenoffset) generiert (Video 1), die den Verlauf der präartikulatorischen Aktivität von IFG zu FO zeigt, aber nicht zu einer AI-Aktivierung führt.
Reviewer #2:
Wesentliche Überarbeitungen:
1) Die meisten der Hauptaussagen der Arbeit sind höchst spekulativ. Um es klar zu sagen, die Daten selbst scheinen solide zu sein, und zum größten Teil denke ich, dass es möglich ist, neue Behauptungen aus den durchgeführten Analysen zu machen. Das Problem ist, dass es massive logische Sprünge gibt, die erforderlich sind, um von einigen der Daten, z.B.:
„die Aktivität in der posterioren Insula war ausschließlich nach dem Beginn der Sprache“…. „Es gab keine Unterschiede in der Amplitude der Aktivierung mit unterschiedlichen Niveaus der Artikulationskomplexität, wenn man die einfachen einsilbigen Wörter aus der Benennungsaufgabe mit den komplexen Lese- und mehrsilbigen Benennungsantworten vergleicht“
zur Interpretation, z.z. B.:
„implying a role not as a planning region but possibly as a monitoring region“
Die Behauptung über die posteriore Insula als Überwachungsregion (oder ist es die auditive und somatosensorische Integration ?) hat keine klare Unterstützung in den Daten oder Analysen. Sie stützt sich auf die Tatsache, dass die Antwortunterschiede von der Basislinie erst nach dem Beginn der akustischen Sprache beginnen und dass die artikulatorische Komplexität (die bei verschiedenen Aufgaben variiert) die Antwortamplitude nicht beeinflusst. Ich bestreite nicht, dass diese Interpretationen zutreffend sein könnten, aber ich sehe keine Analysen, die sie explizit in einer falsifizierbaren Weise testen.
Unsere Behauptungen basieren auf einer vernünftigen Erweiterung der Ergebnisse, die wir gefunden haben – allerdings räumen wir den Punkt des Gutachters ein, dass die Insula andere Funktionen haben könnte, die über die hinausgehen, die durch die hier vorgestellten experimentellen Paradigmen bewertet werden können. Wir haben daher jeden Hinweis auf die Rolle der posterioren Insula bei der Überwachung in der Zusammenfassung und in den Ergebnisabschnitten gestrichen. In der Diskussion fassen wir die wichtigsten Ergebnisse zusammen und haben diesen Text hinzugefügt, damit zukünftige Bemühungen durch unsere Perspektive informiert werden können.
„Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die posteriore Insula (i) keine präartikulatorische Aktivität aufweist, (ii) keine Komplexitätssensitivität besitzt (Baldo et al., 2011), (iii) durch extern erzeugte Geräusche aktiviert wird und (iv) durch nicht-sprachliche Mundbewegungen. Zusammengenommen deuten diese Befunde auf eine sensorische Überwachungsregion hin – kongruent mit der Rolle der Insula bei der auditiv-somatosensorischen Integration (Rodgers et al, 2008), wo sowohl die auditive als auch die somatosensorische Aktivität in der Insula von Nagetieren während der koinzidenten Präsentation maximal ist, vergleichbar mit dem, was wir während der menschlichen selbsterzeugten Sprache sehen.“
Hier ist ein weiteres wichtiges Beispiel: Die Behauptung, dass jegliche überschwellige Aktivierung in der vorderen Insula tatsächlich die neurale Aktivität im frontalen Operculum widerspiegelt, basiert ausschließlich auf einer qualitativen Analyse von Elektroden in beiden Regionen (Abbildung 5, Unterabschnitt „Vergleich von vorderer Insula und frontalem Operculum“). Es scheint, dass die Autoren behaupten wollen, dass die niedrige Amplitude und die Nähe zum FO bedeutet, dass diese Antworten tatsächlich vom FO kommen (Unterabschnitt „Vergleich von Anteriorer Insula und Frontaloperculum“). Doch die Analyse in Abbildung 5 scheint tatsächlich darauf hinzudeuten, dass die Aktivität zwischen diesen Regionen völlig unterschiedlich ist. Eine Möglichkeit, diese Hypothese tatsächlich zu überprüfen, ist, die Aktivität zwischen den Regionen einfach (kreuz-)zu korrelieren (kann man FO aus AI vorhersagen und umgekehrt?), doch eine solche Analyse wurde hier nicht durchgeführt.
Motiviert durch die Kommentare der Gutachter führten wir eine Kreuzkorrelationsanalyse der Gamma-Band-begrenzten Spannungsspurdaten von Elektrodenpaaren innerhalb dieser benachbarten Regionen durch (Unterabschnitt „Vergleich von Anteriorer Insula und Frontaloperculum“, Unterabschnitt „Posteriore insuläre vs. Superiore temporale Gyrus-Aktivität“). Wie erwartet, fanden wir eine signifikante Korrelation zwischen den Signalen in AI und FO (r = 0,11, p = 0,008). Im Gegensatz dazu, und ebenfalls erwartungsgemäß, fanden wir in der PI-STG-Analyse keine signifikante Korrelation (r = 0,01, p = 0,74). Dieser Text wurde dem Abschnitt Ergebnisse hinzugefügt und Abbildung 5 und Abbildung 6 wurden wie folgt geändert.
„Aufgrund der schrägen Trajektorien, die für die Abtastung der Insula verwendet wurden, hatte eine Mehrheit der Patienten (n=13) mit anterioren insulären Elektroden auch eine Elektrode auf derselben Sonde (Abstand 5,7 ± 2,2 mm), die im frontalen Operculum lokalisiert war (Abbildung 5C). Die bandbegrenzten (70-150Hz) Spannungsspuren an diesen Elektroden waren zwischen den Elektrodenpaaren signifikant korreliert (r = 0,11 ± 0,03, Mittelwert ± SE; Wilcoxon Rangzeichen, p = 0,008). Auch die BGA-Zeitverläufe auf Populationsebene waren zwischen den beiden Regionen gut vergleichbar (Abbildung 5D).
Bei Patienten mit Elektroden sowohl im PI als auch im STG (n=8) korrelierten wir die Aktivität im nächstliegenden Elektrodenpaar (Abstand 11,9 ± 2,9 mm) (Abbildung 6B). Im Gegensatz zur AI-FO-Korrelation waren die bandbegrenzten Spannungsspuren in diesen Elektrodenpaaren nicht signifikant korreliert (r = 0,01 ± 0,03, Mittelwert ± SE; Wilcoxon Rangzeichen, p = 0,74).“
Insgesamt liefern die durchgeführten Analysen einige relativ klare Ergebnisse bezüglich der Lokalisation und des Timings der Aktivität in der (zumindest posterioren) Insula während verschiedener sprachlicher, motorischer und sensorischer Aufgaben. Meiner Meinung nach sind die Interpretationen jedoch grob überzogen. Im Allgemeinen scheint diese Arbeit eine Reihe von Beschreibungen der Aktivität zu sein, von denen viele neu sind. Aber es ist mir nicht klar, wie dies unser Verständnis von Sprachproduktions- oder Sprachwahrnehmungsnetzwerken im Gehirn verändert, und speziell in Richtung des erklärten Ziels der Arbeit, die Rolle der Insula in diesen Netzwerken zu verstehen.
Diese Studie wurde zunächst durch die vorherrschende Literatur motiviert, die Sprachproduktion und Insula assoziiert, abgeleitet aus Ergebnissen von Läsionen (Dronkers, 1996; Marien et al, 2001; Ogar et al., 2006; Itabashi et al., 2016) und Studien zur funktionellen Bildgebung (Mutschler et al., 2009; Adank, 2012; McGettigan et al., 2013; Ardila et al., 2014; Oh et al., 2014). Die Arbeit von Dronkers aus dem Jahr 1996, die die anteriore Insula mit Sprachstörungen in Verbindung bringt, hat mittlerweile >1300 Zitate angehäuft und die anteriore Insula wurde in mehrere hochkarätige Modelle der Sprach- und Sprachproduktion aufgenommen (Hickok und Poeppel, 2007 (3474 Mal zitiert) und Dehaene, 2009). Weiterhin wurde die Rolle der Insula als präartikulatorischer Knotenpunkt als Erklärung für die Sprechapraxie herangezogen (Ogar et al., 2006; Baldo et al, 2011). Im Gegensatz zu den Vorhersagen dieser Modelle (alle abgeleitet aus Studien, die Techniken ohne die zeitliche Auflösung verwenden, um dies zu bestätigen), finden wir keine signifikante präartikulatorische Aktivität, die ihren Ursprung in der Insula hat; genauer gesagt zeigen wir, dass die Vielzahl der fMRT-Studien, die interpretiert wurden, um zu zeigen, dass die anteriore Insula Aktivität während der Sprachproduktion generiert, die Aktivität aus dem frontalen Operculum der anterioren Insula falsch zugewiesen haben.
2) Generell sind die spezifischen Hypothesen schwer nachvollziehbar. Zum Beispiel scheint die Hypothese, die in der Einleitung dargelegt wird, zu suggerieren, dass die FO/AI-Verbindung, die später in der Arbeit gezeigt wird, eine a priori Hypothese ist. Doch so wie der Abschnitt Ergebnisse geschrieben ist, ist es nicht klar, ob die Autoren dies wirklich vermutet haben, oder ob sie die niedrige Amplitude der KI-Aktivität beobachtet haben und dann versucht haben zu testen, ob sie tatsächlich FO widerspiegelt.
Wir dachten, wir wären in unseren Aussagen in dem Abschnitt, den der Gutachter anspricht, klar. Wir haben das Folgende in die Einleitung aufgenommen, um unsere ursprüngliche Hypothese zu verdeutlichen.
„Hier haben wir direkte, invasive Aufzeichnungen der kortikalen Aktivität von mehreren Stellen in der Insula in beiden Hemisphären bei Patienten durchgeführt, die sich einer Anfallslokalisation bei intraktiler Epilepsie unterzogen, um die Theorien aus der bestehenden Literatur zu testen, nämlich, dass die Insula als präartikuläre Vorbereitungsregion fungiert.“
In der Einleitung verweisen wir auf die IFG, die funktionelle Bildgebung und läsionale Studien des SPG verwechseln. Die fMRI-Literatur zeigt sprachbezogene Aktivierungscluster, die der anterioren Insula zugeschrieben werden, von denen wir aber glauben, dass sie aus dem FO stammen. Läsionsstudien (Hillis et al., 2004) implizieren den IFG als wahrscheinliche Alternative zur Insula als Ursache der Sprechapraxie. Daher waren wir auch besorgt über die Möglichkeit, dass es die in der Insula mit sEEG-Elektroden aufgezeichneten Signale kontaminiert. Glücklicherweise ist das γ-Band-Signal hoch fokal und fällt mit der Entfernung schnell ab. Diese räumliche Auflösung ermöglichte es uns, die spezifischen Rollen von AI und FO in unserer Studie zu disambiguieren (Abbildung 2, Abbildung 5; Video 1).
Ein verwandtes Beispiel ist, dass die ROIs, die im Unterabschnitt „Vergleich der vorderen Insula und des frontalen Operculums“ kurz erwähnt werden (und detaillierter im Abschnitt „Materialien und Methoden“), keinen besonderen Grund (möglicherweise außer einer kurz erwähnten Reihe von fMRI-Ergebnissen) für die Parzellierung der Insula in anterior/posterior angeben. Daher bin ich sowohl über die Hypothese verwirrt als auch darüber, wie sie sich zu der in der Einleitung erwähnten früheren fMRT- und Läsionsliteratur verhält.
Die Insula wird durch grobe anatomische Grenzen zwischen den insulären kurzen Gyri (anterior) und langen Gyri (posterior) definiert (Naidich et al., 2004). Dies wird auch durch die vorhandene Literatur gestützt, die ebenfalls trennbare funktionelle Rollen beschwört – die anteriore Insula wird in Studien zur funktionellen Bildgebung als primärer Ort der sprachproduktionsbezogenen Aktivität vermutet (Mutschler et al., 2009; Adank, 2012; McGettigan et al., 2013; Ardila et al., 2014; Oh et al., 2014). Die posteriore Insula ist jedoch stärker mit somatosensorischer und nozizeptiver Verarbeitung verknüpft (Stephani et al., 2011; Garcia-Larrea, 2012).
„Um das Timing der Aktivierung anderer funktioneller Regionen mit der Insula zu vergleichen, verwendeten wir ROIs, die auf der bekannten anatomisch-funktionellen Parzellierung der Insula basieren, die die kurzen Gyri (anterior) und langen Gyri (posterior) trennt (Naidich et al, (Naidich et al., 2004), und zielte auf benachbarte Regionen, von denen bekannt ist, dass sie an der Sprachproduktion beteiligt sind, wie in den Methoden beschrieben: linker superiorer temporaler Gyrus (STG; primärer und sekundärer auditorischer Kortex), bilateraler zentraler Sulcus (CS) und linker inferiorer frontaler Gyrus (IFG) (Abbildung 1C).“
Ein weiteres Beispiel: der vierte Absatz des Unterabschnitts „Vergleich zwischen anteriorer Insula und frontalem Operculum“. Der Absatz beginnt damit, dass das Ziel ist, etwas zu disambiguieren (was ist unklar – ist es STG vs. Insula, oder auditiv vs. sensomotorisch?). Am Ende des Absatzes wird die Behauptung aufgestellt, dass STG und posteriore Insula funktionell trennbar sind. Die relative Amplitude der Aktivierung zwischen Sprechen und Hören in beiden Regionen disambiguiert nicht wirklich die Rolle dieser Regionen, sie zeigt einfach, dass eine höhere Aktivität als die andere in jeder Aufgabe hat (auch ohne die umfangreiche Literatur über unterdrückte Antworten während selbst produzierter Sprache in Bereichen wie STG zu beachten). Die Analyse in Abbildung 6 quantifiziert dies auf eine etwas andere Art und Weise, obwohl es letztendlich die gleiche Analyse ist, und daher denke ich nicht, dass sie die Behauptung stärkt.
Unser Ziel dieser Analyse war es, eine funktionelle Dissoziation zwischen PI und STG zu zeigen. Während, wie zuvor gezeigt wurde, das STG während selbsterzeugter Sprache unterdrückt wird, ist die posteriore Insula nicht unterdrückt und zeigt sogar eine bevorzugte Aktivierung. Unsere Trennung der Darstellung zwischen Abbildung 2 und Abbildung 6 soll zeigen, dass dieser Effekt auf der Ebene der einzelnen Elektroden in jeder ROI zu sehen ist und nicht ein Effekt der Kombination von Antworten über die gesamte Region ist.
Wir haben den gesamten Unterabschnitt „Chronologie der insulären Aktivierung“ neu geschrieben, um die Klarheit zu verbessern. Wir sind uns der sprachinduzierten Suppression des auditorischen Kortex bewusst und haben nun Verweise auf diese Literatur zur Suppression selbst erzeugter Geräusche in den Abschnitt „Diskussion“ aufgenommen.
„Um das Timing der Aktivierung anderer funktioneller Regionen mit der Insula zu vergleichen, haben wir ROIs verwendet, die auf der bekannten anatomisch-funktionellen Parzellierung der Insula basieren, die die kurzen Gyri (anterior) und die langen Gyri (posterior) trennen (Naidich et al, (Naidich et al., 2004), und zielte auf benachbarte Regionen, von denen bekannt ist, dass sie an der Sprachproduktion beteiligt sind, wie in den Methoden beschrieben: linker superiorer temporaler Gyrus (STG – primärer und sekundärer auditorischer Kortex), bilateraler zentraler Sulcus (CS) und linker inferiorer frontaler Gyrus (IFG) (Abbildung 1C). Sowohl beim Lesen als auch beim Benennen war die Aktivität in diesen ROIs wie erwartet (Abbildung 2). Die IFG-Aktivierung begann ~750 ms vor dem Beginn der Sprache, vor der CS-Aktivierung. Die CS-Aktivität war bei Sprachbeginn maximal und kurz nach dem Sprachbeginn wurde die STG aktiv.
Die posteriore Insula war ausschließlich nach dem Sprachbeginn aktiv, was darauf hindeutet, dass sie keine Rolle bei der Sprachplanung spielt. Es gab keine Unterschiede in der Amplitude der Aktivierung bei unterschiedlichen Niveaus der Artikulationskomplexität – einfache einsilbige Namen vs. komplexe gelesene Wörter (Wilcoxon Rangzeichen, 200-600ms; p=0,083) und mehrsilbige Benennungsantworten (p=0,898) (Abbildung 2-figure supplement 1). Der einzige beobachtete Unterschied war ein Dauer-Effekt, mit längeren Artikulationszeiten und daher längerer Aktivierungsdauer für mehrsilbige Wörter (600-1000ms; p=0,024). In der posterioren Insula ähnelte das Timing der Antworten sehr stark dem des STG, mit ähnlichen Onset-, Offset- und Peak-Aktivitätszeiten. Wie aus anderen Studien des auditorischen Kortex zu erwarten war, reagierte das STG stärker auf externe Sprache als auf selbst erzeugte Sprache (p=0,002) (Abbildung 2-figure supplement 1). Die posteriore Insula hingegen zeigte eine signifikant größere Antwort während der Sprachproduktion als während des Sprachhörens (p=0,019) – diese beiden benachbarten Regionen sind also funktionell dissoziierbar.
Die anteriore Insula zeigte eine sehr schwache, aber signifikante Aktivierung in beiden Sprachartikulationsaufgaben, beginnend kurz nach der IFG. Diese Antwort mit geringer Amplitude wurde zum ersten Mal etwa 150 ms vor dem Sprachbeginn signifikant und blieb für die Dauer des Sprechens aktiv, zeitgleich mit der posterioren Insula und dem STG. Diese kleine, aber verlässliche Antwort könnte eine lokale Verarbeitung mit geringer Amplitude repräsentieren, aber auch Aktivität aus einer aktiven angrenzenden Region, wie dem frontalen Operculum, das die Insula überlagert.“
Diskussionsabschnitt
„Dieses Aktivierungsprofil in PI ist das Gegenteil von STG. Es ist bekannt, dass der auditorische Kortex während selbsterzeugter Sprache (Creutzfeldt et al., 1989; Paus et al., 1996; Numminen et al., 1999; Chan et al., 2014) und selbsterzeugter Geräusche (Rummell et al., 2016; Singla et al., 2017) unterdrückt wird, wahrscheinlich als Folge von Interaktionen zwischen auditivem und nicht-auditorischem sensorischem Feedback im auditorischen Kortex. Während das STG bei fremdproduzierter Sprache aktiver ist als bei selbsterzeugter Sprache, unterdrückt die posteriore insuläre Aktivität nicht als Reaktion auf die Artikulation, sondern ist bei selbsterzeugter Sprache aktiver.“
Auch bei der Interpretation der FO/AI-Beziehung in der Diskussion wird behauptet, dass das vorliegende Manuskript die Läsionsdaten erklärt, aber ohne viel Klarheit darüber, wie es die vermeintlichen Alternativen ausschließt (Unterabschnitt „Posteriore Insula“; was macht die Alternativen „weniger wahrscheinlich“?).
Das ist nicht genau das, was wir gesagt haben: Läsionsanalysen in Fällen von Sprechapraxie führen das Problem auf (i) eine Störung der präartikulatorischen Planung in der Insula, (ii) eine Störung der präartikulatorischen Planung im IFG oder (iii) eine Beeinträchtigung der audio-motorischen Integration zurück. Unsere Studie liefert den ersten eindeutigen Beweis, der die erste Möglichkeit ausschließt und stattdessen eine Störung im IFG oder FO anführt. Wir haben den entsprechenden Absatz geändert, um Fehlinterpretationen zu vermeiden.
„Lesionelle Analysen in Fällen von Sprechapraxie führen die primäre Ursache entweder auf (i) eine Störung der präartikulatorischen Planung im superioren linken posterioren kurzen Gyrus (auch präzentraler Gyrus der Insula genannt), (ii) eine Störung der präartikulatorischen Planung im IFG oder (iii) eine Beeinträchtigung der audiomotorischen Integration zurück. Unsere Studie liefert Beweise, um die erste Möglichkeit auszuschließen. Angesichts der fehlenden präartikulatorischen Aktivität, die in dieser Studie gezeigt wurde, und der fehlenden Beziehung der Aktivierung zur Komplexität der Artikulation, ist es unwahrscheinlich, dass Läsionen dieser Region entscheidend für AOS sind. (Kent, 2000; Baldo et al., 2011). Während unsere Ergebnisse auf eine audio-motorische Integration im ALG hindeuten, haben wir keine direkten Beweise für diese Funktion (Kent und Rosenbek, 1983; Rogers et al., 1996; Maas et al., 2015). Daher unterstützen unsere Ergebnisse am ehesten, dass AOS eine Störung des IFG darstellt (Hillis et al., 2004; Fedorenko et al., 2015).“
3) Es ist mir unklar, warum die Autoren so viel Fokus auf die FO/AI-Beziehung legen, während sie die gleiche Hypothese nicht für STG/PI testen. Soweit ich weiß, liegen diese Regionen ähnlich nahe beieinander und könnten, abhängig von den Trajektorien der Tiefenelektroden, theoretisch die gleichen Signale auffangen. Auch hier würden die Unterschiede in der Antwortamplitude zwischen Sprech- und Höraufgaben diese Regionen nicht wirklich disambiguieren, weder in Bezug auf gemeinsame Signale noch auf funktionelle Eigenschaften. Ich glaube, dass zusätzliche Ansätze notwendig sind, um die FO/AI-Behauptung aufzustellen (und vielleicht auch die STG/PI-Behauptung zu testen), einschließlich der Modellierung der räumlichen Ausbreitung der BGA und/oder der Einzelimpulsstimulation, um nach funktionell verbundenen Elektroden zu suchen.
Wir haben uns auf die AI und die FO konzentriert, da der AI in früheren Erklärungen der Sprechapraxie eine Hauptrolle zugeschrieben wurde. Wir haben nun eine Kreuzkorrelationsanalyse der Spannungsspurdaten von Elektrodenpaaren innerhalb dieser aneinandergrenzenden Regionen durchgeführt und einbezogen (Unterabschnitt „Vergleich von Anteriorer Insula und Frontaloperculum“, Unterabschnitt „Posterior Insular vs. Superior Temporal Gyrus Aktivität“). Im AI-FO-Vergleich gibt es eine signifikante Korrelation zwischen den Signalen, die im PI-STG-Vergleich nicht zu sehen ist.
„Aufgrund der schrägen Trajektorien, die für die Abtastung der Insula verwendet wurden, hatte die Mehrheit der Patienten (n=13) mit anterioren Insula-Elektroden eine nahegelegene Elektrode auf derselben Sonde (Abstand 5,7 ± 2,2 mm), die im frontalen Operculum lokalisiert war (Abbildung 5C). Die bandbegrenzten (70-150Hz) Spannungsspuren dieser Elektroden waren signifikant zwischen den Elektrodenpaaren korreliert (r = 0,11 ± 0,03, Mittelwert ± SE; Wilcoxon Rangzeichen, p = 0,008). Auch die BGA-Zeitverläufe auf Populationsebene waren in hohem Maße zwischen den beiden Regionen vergleichbar (Abbildung 5D).“
„Bei Patienten mit Elektroden sowohl im PI als auch im STG nahmen wir das am nächsten liegende Elektrodenpaar (Abstand 11,9 ± 2,9 mm) (Abbildung 6B). Die bandbegrenzten Spannungskurven in diesen Elektrodenpaaren waren nicht signifikant zwischen den Elektrodenpaaren korreliert (r = 0,01 ± 0,03, Mittelwert ± SE; Wilcoxon-Rangzeichen, p = 0,74).“
4) Warum zeigen Abbildung 4 und Abbildung 6 nur Daten aus der linken Hemisphäre? Abbildung 1 und Abbildung 3 zeigen eine klare bilaterale Abdeckung, und an einigen Stellen behaupten die Autoren, dass die Effekte tatsächlich bilateral sind. Der zusammenfassende Absatz am Ende des Abschnitts „Diskussion“ behauptet jedoch plötzlich, dass diese Effekte links-lateralisiert sind.
Wir hatten die Daten der rechten Hemisphäre nicht mit einbezogen, da wir keine ausreichend breite Abdeckung der rechten Hemisphäre hatten, um eine aussagekräftige MEMA-Analyse durchzuführen – Insbesondere ist für die MEMA-Analyse eine Mindestabdeckung von 3 Patienten in jeder Region erforderlich. Um der Bitte des Gutachters nachzukommen, haben wir auch die Daten der rechten Hemisphäre in Abbildung 6 dargestellt und die Unklarheit im zusammenfassenden Absatz korrigiert.
„Zusammenfassend stellen wir fest, dass die Insula keine vorbereitenden Aufgaben für die Artikulation erfüllt und dass die bilateralen posterioren insulären Kortexe als auditorische und somatosensorische Integrations- oder Überwachungsregionen fungieren können.“
Reviewer #3:
1) Insgesamt ist die Verwendung des „superioren temporalen Gyrus“ zur Bezeichnung des gesamten auditorischen Kerns, des Gürtels und der Parabelt-Areale in Ordnung, aber ich fand es zunächst verwirrend, da verschiedene Gyri innerhalb des superioren temporalen Gyrus ganz unterschiedliche funktionelle Rollen haben können. Zum Beispiel scheint ein Großteil der im STG-ROI aufgezeichneten Aktivität im Gyrus transversus temporalis (Heschl’s Gyrus) zu liegen, der als separater Bereich parzelliert werden könnte. Ich schlage nicht vor, dass die Autoren dies tun müssen, vielmehr wäre es gut, im Vorfeld zu erwähnen (z. B. im Abschnitt Ergebnisse oder auf jeden Fall vor dem Abschnitt Methoden), dass es sich bei dieser ROI um eine große Region handelt, die den primären, sekundären und tertiären auditorischen Cortex umfasst.
Wir haben nun diese Unterscheidung in unserem Ergebnisteil hinzugefügt:
„linker superiorer temporaler Gyrus (STG; primärer und sekundärer auditorischer Kortex)“
2) Die Autoren bemerken, dass ~75% der Antworten in der Benennungsaufgabe korrekt artikuliert wurden und die häufigste Wortwahl verwendeten. Wenn die Anzahl der Versuche es erlaubt, könnten die Autoren in Betracht ziehen, eine Teilmenge der ~25% fehlerhaften Versuche (falsche Artikulationen) mit korrekten Versuchen zu vergleichen, um festzustellen, ob die posteriore Insula einen Unterschied in der Reaktionsgröße oder im Timing zeigt, wenn die Äußerung falsch ist. Wenn die posteriore Insula tatsächlich entscheidend für die Selbstkontrolle ist und mit der Dysarthrie zusammenhängt, könnte dies wichtige Erkenntnisse darüber liefern, wie dieser Prozess abläuft.
Wie im Abschnitt Material und Methoden beschrieben, wurden die Patienten bei den Benennungsversuchen nicht in ihrer Antwort eingeschränkt. Um sicherzustellen, dass bestimmte Artikulationen ein- oder mehrsilbig waren, analysierten wir nur Studien mit Antworten, die zu den erwarteten Wörtern für einen bestimmten Stimulus gehörten. >95% der Antworten waren korrekt artikuliert, aber ~25% davon trafen eine Wortwahl, die nicht das am häufigsten assoziierte Wort für den präsentierten visuellen Stimulus war (z.B. Um eine sinnvolle Gruppierung der Daten und Analysen auf Populationsebene zu ermöglichen, schlossen wir diese Versuche mit abweichenden Antworten aus.
3) In Abbildung 2 bedeutet das große Ausmaß der Aktivität in den motorischen Arealen und dem Gyrus temporalis superior, dass die Farbskala verwischt ist. Ich würde vorschlagen, jede Reihe von Panels von -max bis +max innerhalb einer ROI zu skalieren, da der Hauptvergleich, der mit diesen gemacht wird, aufgabenübergreifend ist, während der Vergleich über Bereiche mit den Panels A-D gemacht werden kann.
STG und CS wurden zur besseren Visualisierung neu skaliert.
4) Bezogen auf Punkt (1) zeigen die Autoren in Abbildung 3 den Unterschied in der Aktivierung für Lesen und Hören, um Beiträge von extern generierter vs. selbst generierter Sprache zu isolieren. Es ist schwierig, den Unterschied zwischen STG, Heschl’s Gyrus und Regionen der Insula zu erkennen. Ich würde vorschlagen, dass die Autoren eine ROI über die Regionen zeichnen, die sie als jeden anatomischen Bereich klassifizieren.
In Abbildung 3 zeigen wir nur die Insula, wobei STG und Heschl’s Gyrus ausgeblendet sind, da sie normalerweise die Insula in dieser Darstellung verdecken würden.
5) Während der Höraufgabe hören die Patienten Wörter, die vermutlich nicht die gleichen sind wie die Wörter, die sie in den Lese- und Benennungsaufgaben erzeugen. Inwieweit könnten diese akustischen Unterschiede ihre Ergebnisse beeinflussen? Erwarten die Autoren, dass die Antworten während der Wiedergabebedingung das gleiche Ergebnis zeigen sollten wie bei der Höraufgabe? Eine Analyse der akustischen Eigenschaften der Lese-/Benennungsaufgaben im Vergleich zu den Höraufgaben könnte hier hilfreich sein.
Bei den Lese- und Höraufgaben handelt es sich um eine phonologisch vielfältige Auswahl an Stimuli. Das Lesen bestand aus 60 einzigartigen Wörtern und das Hören enthielt 72 Sätze mit unterschiedlicher Satzstruktur und anfänglichen Wortphonemen. Es kann sein, dass es Variationen in der posterioren insulären Aktivität gibt, die durch phonologische Effekte getrieben werden, aber dies beeinträchtigt nicht unsere Hauptergebnisse und liegt außerhalb des Rahmens dieser Studie.
6) Obwohl weniger Teilnehmer die Praxis-Aufgabe absolvierten, wäre es hilfreich, diese Aufgabe als eine ähnliche Darstellung wie in Abbildung 2 in einer ergänzenden Abbildung zu sehen. Derzeit ist die Praxisaufgabe nur in Abbildung 3B für zwei gemittelte Zeitpunkte dargestellt, so dass es schwierig ist, zu erkennen, ob der zeitliche Verlauf der Aktivität ähnlich wie bei den anderen Aufgaben ist.
Auf Wunsch des Gutachters haben wir eine Untergruppenanalyse durchgeführt, bei der nur die Patienten verwendet wurden, die die Praxisaufgabe durchgeführt haben (n = 8). Wir stellen diese Ergebnisse in Abbildung 2-figure supplement 2 dar.
„Außerdem beobachteten wir bei der Praxis-Aufgabe eine signifikante Aktivierung in der posterioren Insula, wo keine im STG zu sehen war (Abbildung 2-figure supplement 2).“
https://doi.org/10.7554/eLife.53086.sa2