Ein 54-jähriger weißer Mann stellt sich in der örtlichen Notaufnahme mit akuten Schmerzen vor, die beide Schultern und seine linke Hand betreffen, die zudem eine diffuse Schwellung aufweist. Der Patient erklärt, dass er 2 Wochen zuvor ins Krankenhaus eingeliefert wurde, nachdem er einen Herzinfarkt erlitten hatte. Aus den Unterlagen geht hervor, dass der Patient einen ST-Hebungs-Myokardinfarkt (MI) erlitten hatte; die Behandlung umfasste eine perkutane Intervention (PCI) und das Einsetzen eines medikamentenbeschichteten Stents sowie eine Thrombozytenaggregationshemmer-Behandlung mit einer Ladedosis Clopidogrel.
Da sein Infarkt durch einen linksventrikulären Thrombus kompliziert war, nimmt der Patient eine duale Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie mit Clopidogrel und Aspirin ein, als er sich in der Notaufnahme mit beidseitigen Schulterschmerzen sowie Schmerzen und Schwellungen der linken Hand vorstellt.
Nach Überprüfung seiner Medikamentenanamnese vermuten die Ärzte, dass es sich bei seinen Symptomen um Statin-induzierte Myalgien handelt, und Atorvastatin wird abgesetzt. Außerdem wird die Furosemid-Dosis des Patienten aufgrund einer akuten Niereninsuffizienz angepasst.
Nach einer Woche kommt der Mann erneut in die Notaufnahme und berichtet, dass sich die Schmerzen in seinen Schultern verstärkt haben. Er stellt fest, dass er jetzt ein Kribbeln und einen gewissen Gefühlsverlust in beiden Händen und Armen verspürt, sowie neue Schmerzen in der linken Hand und der rechten Hüfte.
Klinische Beurteilung
Der Patient sitzt während der Untersuchung bequem; seine Herzfrequenz beträgt 88 Schläge pro Minute, der Blutdruck 156/57 mmHg und die Temperatur 37,8°C (100°F). Die Ergebnisse der Untersuchung des kardiovaskulären Systems, des Abdomens, der Lunge und der Haut liegen innerhalb normaler Grenzen.
Neurologische Untersuchungen zeigen eine normale sensorische Funktion, normale tiefe Sehnenreflexe und normale Kraft in allen Extremitäten, mit einer Ausnahme: die Kraft in den proximalen und distalen Muskeln der linken oberen Hand beträgt 4/5.
Bei der Untersuchung der Gelenke des Patienten werden zahlreiche Probleme festgestellt, darunter die folgenden:
- Heberden-Knoten und Bouchard-Knoten an den Fingern 2 bis 5 beider Hände
- Schwellungen und Druckempfindlichkeit am Dorsum der linken Hand und des Handgelenks,
- Eingeschränkter aktiver und passiver Bewegungsumfang in beiden Schultern
- Minimaler Erguss ohne Schmerzempfindlichkeit und normaler Bewegungsumfang im rechten Knie
Labor- und Bildgebungsergebnisse
- Zahl der weißen Blutkörperchen: 13,5 K/mm3 (normal = 3,7-10,5 K/mm3) mit 78% Neutrophilen, 8,1% Lymphozyten und 0,9% normalen Eosinophilen
- Blut-Harnstoff-Stickstoff: 38 mg/dL (normal = 10-20 mg/dL)
- Serumkreatinin: 1.3 mg/dL (normal = 0,7-1,3 mg/dL)
- Erythrozytensedimentationsrate (ESR): 101 mm/h (normal = 0-15 mm/h)
- C-reaktives Protein (CRP): 29.7 mg/dL (normal = 0-0,5 mg/dL)
Der Patient testete innerhalb des Normalbereichs für den Serumharnsäurespiegel, die Leberfunktion und die Serumkreatinkinase.
Eine MRT der Halswirbelsäule identifizierte eine schwere Stenose an C5-C6 als Ursache für das Kribbeln und Taubheitsgefühl in beiden Armen sowie die Schwäche in der linken Hand. Dem Patienten wird eine weiche Halskrause zur Stabilisierung der Halswirbelsäule angelegt. Die Ärzte schlagen eine elektive Operation zu einem Zeitpunkt vor, an dem der Patient in der Lage ist, die Antikoagulation und die dualen Thrombozytenaggregationshemmer vor der Operation zu vertragen.
Tag 3: Laufende Untersuchungen
An seinem dritten Tag im Krankenhaus ist die linke Hand des Patienten nicht mehr geschwollen oder schmerzhaft. Allerdings hat er jetzt die gleichen Schmerzen in der rechten Hand und im rechten Arm, und es gibt Hinweise auf eine diffuse Schwellung der Weichteile.
Die Entzündung besteht weiter, mit weiterhin erhöhtem ESR (116 mm/h) und CRP (26,6 mg/dL). Die Möglichkeit einer infektiösen Ätiologie wird ausgeschlossen, nachdem die Labortestergebnisse negativ sind.
Tag 4: Ausschlussdiagnose
Die vorläufige Diagnose einer Clopidogrel-induzierten akuten polyartikulären entzündlichen Arthritis wird aufgrund des Ausschlusses anderer möglicher Ursachen gestellt, einschließlich einer Statin-induzierten Myalgie, eines infektiösen Prozesses, einer Kristallarthropathie, rheumatoider Arthritis und einer immunvermittelten Reaktion auf andere Medikamente.
Kliniker setzen Clopidogrel ab und ersetzen es durch Prasugrel 10 mg oral täglich zusammen mit fortlaufendem Aspirin zur Vorbeugung von Post-PCI-Thrombosen. Innerhalb von 24 Stunden klingen die Schwellung und die Schmerzen am rechten Arm des Patienten ab. Außerdem zeigen die Tests einen Rückgang der Entzündung mit einer Senkung der ESR um 11 mm/h und des CRP um 5,1 mg/dL. Die Symptome treten nicht wieder auf, was eine Arthrozentese überflüssig macht.
Während eine schwere Stenose an C5-C6 weiterhin ein beidseitiges Kribbeln und Taubheitsgefühl in den Händen und Armen des Patienten sowie eine Schwäche im linken Arm verursacht, bleiben diese Symptome stabil.
Q2:
Diskussion
Die Ärzte, die über diesen Fall berichten,
merken an, dass eine Clopidogrel-bedingte entzündliche Arthritis eine seltene Erkrankung ist, die ein hohes Maß an Misstrauen erfordert. Sie stellen fest, dass die Identifizierung der Ätiologie der entzündlichen Arthritis bei einem Patienten, der Clopidogrel einnimmt, eine umfassende Untersuchung erfordert, da es sich um eine Ausschlussdiagnose handelt.
Andere Ursachen, die in Betracht gezogen werden sollten, sind die durch Statine verursachte Myalgie, infektiöse Kristallarthropathie, rheumatoide Arthritis und immunvermittelte Reaktionen auf andere Medikamente.
Zu den Merkmalen dieses Falles, die helfen, die migratorische Polyarthritis von der polyartikulären Gicht zu unterscheiden, gehört, dass bei der Gichtarthritis die Symptome in jedem Gelenk typischerweise für ca. 3-10 Tage ohne aktive Intervention persistieren,2 während die Symptome dieses Patienten nach 1-2 Tagen in ein anderes Gelenk migrierten.
Außerdem sind die Serumharnsäurespiegel während eines akuten Gichtanfalls oft normal bis niedrig,3 wohingegen dieser Patient erhöhte Serumharnsäurespiegel hatte (was die Autoren auf eine akute Niereninsuffizienz zurückführten). Und die mögliche Ätiologie einer akuten allergischen Reaktion wird durch die Tatsache ausgeschlossen, dass die Eosinophilenzahl des Patienten innerhalb normaler Grenzen lag.4-6
In demselben Bericht beschrieben die Autoren eine ähnliche Reaktion auf Clopidogrel bei einem 77-jährigen weißen Mann, der sich mit Schmerzen in der linken Schulter und der linken Hüfte vorstellte. Er hatte eine Anamnese von Bluthochdruck, Lymphomen und einer kürzlich diagnostizierten Crescendo-Angina, die einige Wochen zuvor eine PCI erforderte.
Im Fall des zweiten Patienten waren die anfänglichen Symptome von wandernden Gelenkschmerzen und Schwellungen intermittierend – vielleicht zum Teil aufgrund der Behandlung mit Hydromorphon und Colchicin – und waren mit subjektivem Fieber, Schüttelfrost, Gewichtsverlust und Asthenie verbunden.
Die Autoren bemerkten, dass in dem hier berichteten Fall nur 2-3 Tage zwischen der Clopidogrel-Behandlung und der Entwicklung der Symptome verstrichen. Dies steht im Gegensatz zu dem zweiten Patienten, bei dem sich die Symptome etwa eine Woche nach Beginn der dualen Thrombozytenaggregationsbehandlung mit Clopidogrel und Aspirin entwickelten. Beide Patienten hatten die gleiche initiale Ladedosis Clopidogrel erhalten.
Die duale Plättchentherapie nach einem Herzinfarkt wird seit mehreren Jahrzehnten bei der Behandlung der koronaren Herzkrankheit eingesetzt,7 und ist wichtig, um das Risiko einer Stentthrombose, eines Herzinfarkts und möglicherweise eines kardiovaskulären Todes zu verringern,8,9 so die Autoren. In allen berichteten Fällen kehrten die Entzündungsmarker auf den Ausgangswert zurück und die Symptome klangen ab, nachdem Clopidogrel abgesetzt wurde.
Clopidogrel ist ein Thienopyridin, ein selektiver, irreversibler Adenosindiphosphat (ADP)-Rezeptor/P2Y12-Inhibitor. Während der Mechanismus der bekannten proinflammatorischen Wirkung von Clopidogrel unbekannt ist, könnte sie auf eine nicht identifizierte Wirkung auf Zellen und nicht auf Thrombozyten zurückzuführen sein, und zwar durch einen Anstieg von proinflammatorischen Zytokinen wie Interferon-γ, Interleukin (IL)-6 und IL-1β.10
Obwohl ein ähnlicher Fall von entzündlicher Arthritis bei einem Patienten berichtet wurde, der Ticlopidin erhielt, scheinen diese seltenen Fälle keine Wirkung der Medikamentenklasse darzustellen. Zu den alternativen Thrombozytenaggregationshemmern, die nicht mit dieser unerwünschten Wirkung in Verbindung gebracht wurden, gehören Ticagrelor oder Prasugrel.
Besonders der Ticlopidin-Fallbericht11 führte zu einem warnenden Kommentar12 mit dem Titel „Leichtsinniges Gerede kann Leben kosten bei der Zuordnung von unerwünschten Ereignissen zu ADP-Rezeptor-Antagonisten.“
Die Autoren dieses Falles betonen die Wichtigkeit, solche unerwünschten Wirkungen zu melden, um das Bewusstsein zu schärfen und die genaue und rechtzeitige Diagnose zu verbessern.
1. Ayesha B, et al: Clopidogrel-Associated Migratory Inflammatory Polyarthritis. Am J Case Rep, 2019; 20: 489-492
2. Schlee S, et al: Kristallarthritiden – Gicht und Calcium-Pyrophosphat-Arthritis: Teil 2: Klinische Merkmale, Diagnose und Differentialdiagnostik. Z Gerontol Geriatr 2018; 51(5): 579-584
3. Badulescu M, et al: Akuter Gichtanfall mit normalen Serumharnsäurewerten. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi, 2014; 118(4): 942-945
4. Calogiuri GF, et al: A joint allergist/cardiologist classification for thienopyridines hypersensitivity reactions based on their symptomatic patterns and its impact on the management strategies. Int J Cardiol, 2016; 222: 509-514
5. Dong P, et al: Genetischer Polymorphismus von CYP2C19 und hemmende Wirkung von Ticagrelor und Clopidogrel auf die Thrombozytenaggregation nach perkutaner Koronarintervention (PCI) bei Patienten mit akuten Koronarsyndromen. Med Sci Monit 2016; 22: 4929-4936
6. Jia M, et al: Novel oral P2Y12 inhibitor prasugrel vs. clopidogrel in patients with acute coronary syndrome: Evidence based on 6 studies. Med Sci Monit 2015; 21: 1131-1137
7. Muller KA, et al: Thrombozyten, Entzündung und entzündungshemmende Effekte von Thrombozytenaggregationshemmern bei ACS und KHK. Thromb Haemost 2015; 114(3): 498-518
8. Dalby AJ, et al: Dual antiplatelet therapy in patients with diabetes and acute coronary syndromes managed without revascularization. Am Heart J 2017; 188: 156-166
9. Lettino M, et al: Thrombozytenaggregationshemmende und antithrombotische Behandlung zur Sekundärprävention bei ischämischer Herzerkrankung. Eur J Prev Cardiol 2017; 24(3 Suppl.): 61-70
10. Garcia AE, et al: Clopidogrel, a P2Y12 receptor antagonist, potentiates the inflammatory response in a rat model of peptidoglycan polysaccharide-induced arthritis. PLoS One 2011; 6(10): e26035
11. Dakik HA, et al: Drug points: Ticlopidin im Zusammenhang mit akuter Arthritis. BMJ 2002; 324(7328): 27
12. Green MJ, et al. Commentary: Careless talk may cost lives in attributing adverse events to ADP receptor antagonists. BMJ 2002; 324:1039