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Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum (Antimetabolit), ATC-Code: L01BC06

Capecitabin ist ein nicht-zytotoxisches Fluoropyrimidin-Carbamat, das als oral verabreichte Vorstufe des zytotoxischen Anteils 5-Fluorouracil (5-FU) wirkt. Capecitabin wird über mehrere enzymatische Schritte aktiviert (siehe Abschnitt 5.2). Das Enzym, das an der endgültigen Umwandlung in 5-FU beteiligt ist, die Thymidinphosphorylase (ThyPase), findet sich in Tumorgeweben, aber auch in normalem Gewebe, wenn auch meist in geringerer Konzentration. In humanen Krebs-Xenograft-Modellen zeigte Capecitabin in Kombination mit Docetaxel einen synergistischen Effekt, der möglicherweise mit der Hochregulierung der Thymidinphosphorylase durch Docetaxel zusammenhängt.

Es gibt Hinweise darauf, dass der Metabolismus von 5-FU im anabolen Weg die Methylierungsreaktion von Desoxyuridylsäure zu Thymidylsäure blockiert und dadurch die Synthese von Desoxyribonukleinsäure (DNA) beeinträchtigt. Die Inkorporation von 5-FU führt auch zu einer Hemmung der RNA- und Proteinsynthese. Da DNA und RNA für die Zellteilung und das Wachstum essentiell sind, kann die Wirkung von 5-FU darin bestehen, einen Thymidinmangel zu erzeugen, der ein unausgewogenes Wachstum und den Tod einer Zelle provoziert. Die Auswirkungen des DNA- und RNA-Mangels sind bei denjenigen Zellen am stärksten ausgeprägt, die sich schneller vermehren und die 5-FU schneller verstoffwechseln.

Kolon und kolorektales Karzinom:

Monotherapie mit Capecitabin bei adjuvantem Dickdarmkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Studie der Phase III bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III (Dukes‘ C) unterstützen den Einsatz von Capecitabin zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Dickdarmkrebs (XACT-Studie; M66001). In dieser Studie wurden 1987 Patienten randomisiert auf eine Behandlung mit Capecitabin (1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Ruhephase und verabreicht als 3-wöchige Zyklen über 24 Wochen) oder 5-FU und Leucovorin (Mayo Clinic Schema: 20 mg/m2 Leucovorin IV, gefolgt von 425 mg/m2 intravenösem Bolus 5-FU, an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage für 24 Wochen). Capecitabin war im Hinblick auf das krankheitsfreie Überleben in der per-Protokoll-Population mindestens gleichwertig zu 5-FU/LV IV (Hazard Ratio 0,92; 95% CI 0,80-1,06). In der gesamtrandomisierten Population zeigten die Tests für den Unterschied von Capecitabin vs. 5-FU/LV im krankheitsfreien und Gesamtüberleben Hazard Ratios von 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p = 0,068) bzw. 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060). Das mediane Follow-up zum Zeitpunkt der Analyse betrug 6,9 Jahre. In einer präspezifizierten multivariaten Cox-Analyse zeigte sich eine Überlegenheit von Capecitabin im Vergleich zu Bolus 5-FU/LV. Die folgenden Faktoren waren im statistischen Analyseplan für den Einschluss in das Modell vorspezifiziert: Alter, Zeit von der Operation bis zur Randomisierung, Geschlecht, CEA-Werte bei Studienbeginn, Lymphknoten bei Studienbeginn und Land. In der gesamtrandomisierten Population erwies sich Capecitabin gegenüber 5FU/LV als überlegen für das krankheitsfreie Überleben (Hazard Ratio 0,849; 95% CI 0,739 – 0,976; p = 0,0212), sowie für das Gesamtüberleben (Hazard Ratio 0,828; 95% CI 0,705 – 0,971; p = 0,0203).

Kombinationstherapie bei adjuvantem Dickdarmkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-3-Studie bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III (Dukes‘ C) unterstützen den Einsatz von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Dickdarmkrebs (Studie NO16968). In dieser Studie wurden 944 Patienten auf 3-wöchige Zyklen über 24 Wochen mit Capecitabin (1000 mg/m2 zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Ruhephase) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m2 intravenöse Infusion über 2 Stunden an Tag 1 alle 3 Wochen) randomisiert; 942 Patienten wurden auf Bolus 5-FU und Leucovorin randomisiert. In der primären Analyse für das DFS in der ITT-Population erwies sich XELOX als signifikant überlegen gegenüber 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=; p=0,0045). Die 3-Jahres-DFS-Rate betrug 71% für XELOX versus 67% für 5-FU/LV. Die Analyse für den sekundären Endpunkt RFS unterstützt diese Ergebnisse mit einer HR von 0,78 (95% CI=; p=0,0024) für XELOX vs. 5-FU/LV. XELOX zeigte einen Trend zu einem überlegenen OS mit einer HR von 0,87 (95% CI=; p=0,1486), was einer 13%igen Reduktion des Sterberisikos entspricht. Die 5-Jahres-OS-Rate betrug 78% für XELOX gegenüber 74% für 5-FU/LV. Die Wirksamkeitsdaten basieren auf einer medianen Beobachtungszeit von 59 Monaten für OS und 57 Monaten für DFS. Die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen war im XELOX-Kombinationstherapie-Arm höher (21%) als im 5-FU/LV-Monotherapie-Arm (9%) in der ITT-Population.

Monotherapie mit Capecitabin bei metastasiertem Kolorektalkarzinom

Daten aus zwei identisch konzipierten, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien der Phase III (SO14695; SO14796) unterstützen den Einsatz von Capecitabin in der Erstlinienbehandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms. In diesen Studien wurden 603 Patienten auf eine Behandlung mit Capecitabin (1250 mg/m2 zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Ruhephase und verabreicht in 3-wöchigen Zyklen) randomisiert. 604 Patienten erhielten randomisiert eine Behandlung mit 5-FU und Leucovorin (Mayo-Schema: 20 mg/m2 Leucovorin intravenös, gefolgt von 425 mg/m2 intravenösem Bolus 5-FU, an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage). Die objektiven Gesamtansprechraten in der gesamten randomisierten Population (Prüfarztbewertung) betrugen 25,7 % (Capecitabin) vs. 16,7 % (Mayo-Schema); p <0,0002. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 140 Tage (Capecitabin) vs. 144 Tage (Mayo-Schema). Das mediane Überleben betrug 392 Tage (Capecitabin) vs. 391 Tage (Mayo-Schema). Derzeit liegen keine vergleichenden Daten zur Capecitabin-Monotherapie beim kolorektalen Karzinom im Vergleich zu Erstlinien-Kombinationsschemata vor.

Kombinationstherapie in der Erstlinienbehandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (NO16966) unterstützen den Einsatz von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin oder in Kombination mit Oxaliplatin und Bevacizumab zur Erstlinienbehandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms. Die Studie bestand aus zwei Teilen: einem anfänglichen zweiarmigen Teil, in dem 634 Patienten auf zwei verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert wurden, darunter XELOX oder FOLFOX-4, und einem anschließenden 2×2-faktoriellen Teil, in dem 1401 Patienten auf vier verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert wurden, darunter XELOX plus Placebo, FOLFOX-4 plus Placebo, XELOX plus Bevacizumab und FOLFOX-4 plus Bevacizumab. Siehe Tabelle 6 für die Behandlungsschemata.

Tabelle 6 Behandlungsschemata in Studie NO16966 (mCRC)

Die Nicht-Unterlegenheit der XELOX-haltigen Arme gegenüber den FOLFOX-4-haltigen Armen im Gesamtvergleich wurde in Bezug auf das progressionsfreie Überleben in der teilnahmeberechtigten Patientenpopulation und der Intent-to-treat-Population nachgewiesen (siehe Tabelle 7). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass XELOX in Bezug auf das Gesamtüberleben gleichwertig zu FOLFOX-4 ist (siehe Tabelle 7). Ein Vergleich von XELOX plus Bevacizumab versus FOLFOX-4 plus Bevacizumab war eine vorspezifizierte explorative Analyse. In diesem Behandlungssubgruppenvergleich war XELOX plus Bevacizumab im Vergleich zu FOLFOX-4 plus Bevacizumab hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens ähnlich (Hazard Ratio 1,01; 97,5% CI 0,84 – 1,22). Die mediane Nachbeobachtungszeit zum Zeitpunkt der primären Analysen in der intent-to-treat-Population betrug 1,5 Jahre; Daten aus Analysen nach einem zusätzlichen Jahr Nachbeobachtung sind ebenfalls in Tabelle 7 enthalten. Die On-Treatment-PFS-Analyse bestätigte jedoch nicht die Ergebnisse der allgemeinen PFS- und OS-Analyse: Die Hazard Ratio von XELOX gegenüber FOLFOX-4 betrug 1,24 mit 97,5% CI 1,07 – 1,44. Obwohl Sensitivitätsanalysen zeigen, dass Unterschiede im Behandlungsschema und im Zeitpunkt der Tumorbeurteilung einen Einfluss auf die PFS-Analyse haben, konnte eine vollständige Erklärung für dieses Ergebnis nicht gefunden werden.

Tabelle 7 Wesentliche Wirksamkeitsergebnisse für die NichtUnterlegenheitsanalyse der Studie NO16966

*EPP=ausgewählte Patientenpopulation; **ITT=intent-to-treat population

In einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) wurde die Wirkung des Einsatzes von Capecitabin in einer Anfangsdosis von 1000 mg/m2 über 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom untersucht. 820 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder eine sequenzielle Behandlung (n=410) oder eine Kombinationsbehandlung (n=410). Die sequentielle Behandlung bestand aus der Erstlinienbehandlung mit Capecitabin (1250 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage), der Zweitlinienbehandlung mit Irinotecan (350 mg/m2 an Tag 1) und der Drittlinienkombination aus Capecitabin (1000 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage) mit Oxaliplatin (130 mg/m2 an Tag 1). Die Kombinationsbehandlung bestand aus der Erstlinien-Kombination von Capecitabin (1000 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage) mit Irinotecan (250 mg /m2 an Tag 1) (XELIRI) und der Zweitlinien-Kombination von Capecitabin (1000 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage) plus Oxaliplatin (130 mg/m2 an Tag 1). Alle Behandlungszyklen wurden im Abstand von 3 Wochen verabreicht. In der Erstlinienbehandlung betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der intent-to-treat-Population 5,8 Monate (95%CI 5,1 – 6,2 Monate) für Capecitabin-Monotherapie und 7,8 Monate (95%CI 7,0 – 8,3 Monate; p=0,0002) für XELIRI. Allerdings war dies mit einer erhöhten Inzidenz von gastrointestinaler Toxizität und Neutropenie während der Erstlinienbehandlung mit XELIRI verbunden (26 % bzw. 11 % für XELIRI und Capecitabin in der Erstlinie).

Das XELIRI wurde in drei randomisierten Studien bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom mit 5-FU + Irinotecan (FOLFIRI) verglichen. Die XELIRI-Schemata beinhalteten Capecitabin 1000 mg/m2 zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines dreiwöchigen Zyklus in Kombination mit Irinotecan 250 mg/m2 an Tag 1. In der größten Studie (BICC-C) wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder Open-Label FOLFIRI (n=144), Bolus 5-FU (mIFL) (n=145) oder XELIRI (n=141) und wurden zusätzlich randomisiert und erhielten entweder eine doppelblinde Behandlung mit Celecoxib oder Placebo. Das mediane PFS betrug 7,6 Monate für FOLFIRI, 5,9 Monate für mIFL (p=0,004) für den Vergleich mit FOLFIRI) und 5,8 Monate für XELIRI (p=0,015). Das mediane OS betrug 23,1 Monate für FOLFIRI, 17,6 Monate für mIFL (p=0,09) und 18,9 Monate für XELIRI (p=0,27). Bei Patienten, die mit XELIRI behandelt wurden, trat im Vergleich zu FOLFIRI eine höhere gastrointestinale Toxizität auf (Diarrhoe 48 % bzw. 14 % bei XELIRI und FOLFIRI).

In der EORTC-Studie wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder Open-Label-FOLFIRI (n=41) oder XELIRI (n=44) mit zusätzlicher Randomisierung zu entweder einer doppelblinden Behandlung mit Celecoxib oder Placebo. Die mediane PFS- und Gesamtüberlebenszeit (OS) war für XELIRI im Vergleich zu FOLFIRI kürzer (PFS 5,9 versus 9,6 Monate und OS 14,8 versus 19,9 Monate), außerdem wurden bei Patienten, die das XELIRI-Schema erhielten, überhöhte Raten von Diarrhö berichtet (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

In der von Skof et al. veröffentlichten Studie wurden die Patienten randomisiert, um entweder FOLFIRI oder XELIRI zu erhalten. Die Gesamtansprechrate betrug 49% im XELIRI- und 48% im FOLFIRI-Arm (p=0,76). Am Ende der Behandlung waren 37% der Patienten im XELIRI- und 26% der Patienten im FOLFIRI-Arm ohne Anzeichen der Erkrankung (p=0,56). Die Toxizität war zwischen den Behandlungen ähnlich, mit Ausnahme der Neutropenie, die bei den mit FOLFIRI behandelten Patienten häufiger auftrat.

Montagnani et al. nutzten die Ergebnisse der oben genannten drei Studien, um eine Gesamtanalyse der randomisierten Studien zum Vergleich der Behandlungsschemata von FOLFIRI und XELIRI bei der Behandlung des mCRC zu erstellen. Eine signifikante Reduktion des Progressionsrisikos war mit FOLFIRI assoziiert (HR, 0,76; 95%CI, 0,62-0,95; P <0,01), ein Ergebnis, das teilweise auf die schlechte Verträglichkeit der verwendeten XELIRI-Schemata zurückzuführen ist.

Daten aus einer randomisierten klinischen Studie (Souglakos et al, 2012), die FOLFIRI + Bevacizumab mit XELIRI + Bevacizumab verglich, zeigten keine signifikanten Unterschiede im PFS oder OS zwischen den Behandlungen. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder FOLFIRI plus Bevacizumab (Arm-A, n=167) oder XELIRI plus Bevacizumab (Arm-B, n-166). In Arm B bestand das XELIRI-Schema aus Capecitabin 1000 mg/m2 zweimal täglich für 14 Tage + Irinotecan 250 mg/m2 an Tag 1. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 10,0 und 8,9 Monate; p=0,64, das Gesamtüberleben 25,7 und 27,5 Monate; p=0,55 und die Ansprechraten 45,5 und 39,8%; p=0,32 für FOLFIRI-Bev bzw. XELIRI-Bev. Patienten, die mit XELIRI + Bevacizumab behandelt wurden, berichteten über eine signifikant höhere Inzidenz von Diarrhö, febriler Neutropenie und Hand-Fuß-Hautreaktionen als Patienten, die mit FOLFIRI + Bevacizumab behandelt wurden, mit signifikant häufigeren Behandlungsverzögerungen, Dosisreduktionen und Behandlungsabbrüchen.

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie (AIO KRK 0604) unterstützen den Einsatz von Capecitabin in einer Anfangsdosis von 800 mg/m2 für 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom. 120 Die Patienten wurden randomisiert auf ein modifiziertes XELIRI-Schema mit Capecitabin 800 mg/m2 zweimal täglich für zwei Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhephase), Irinotecan (200 mg/m2 als 30-minütige Infusion an Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7.5 mg/kg als 30- bis 90-minütige Infusion an Tag 1 alle 3 Wochen); 127 Patienten wurden auf eine Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m2 zweimal täglich für zwei Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhephase), Oxaliplatin (130 mg/m2 als 2-stündige Infusion an Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als 30- bis 90-minütige Infusion an Tag 1 alle 3 Wochen) randomisiert. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit für die Studienpopulation von 26,2 Monaten waren die Behandlungsergebnisse wie unten dargestellt:

Tabelle 8 Schlüsselergebnisse zur Wirksamkeit der AIO KRK Studie

Kombinationstherapie in der Zweitlinienbehandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (NO16967) unterstützen den Einsatz von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin in der Zweitlinienbehandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms. In dieser Studie wurden 627 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die zuvor mit Irinotecan in Kombination mit einem Fluoropyrimidin-Schema als Erstlinientherapie behandelt worden waren, auf eine Behandlung mit XELOX oder FOLFOX-4 randomisiert. Das Dosierungsschema von XELOX und FOLFOX-4 (ohne Zusatz von Placebo oder Bevacizumab) ist der Tabelle 6 zu entnehmen. XELOX erwies sich hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens in der Per-Protocol-Population und der Intent-to-Treat-Population als nicht unterlegen gegenüber FOLFOX-4 (siehe Tabelle 9). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass XELOX in Bezug auf das Gesamtüberleben gleichwertig zu FOLFOX-4 ist (siehe Tabelle 9). Die mediane Nachbeobachtungszeit zum Zeitpunkt der primären Analysen in der Intent-to-treat-Population betrug 2,1 Jahre; Daten aus Analysen nach einer zusätzlichen Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten sind ebenfalls in Tabelle 9 enthalten.

Tabelle 9 Wesentliche Wirksamkeitsergebnisse für die NichtUnterlegenheitsanalyse der Studie NO16967

*PPP=Per-Protocol-Population; **ITT=Intent-to-Treat-Population

Fortgeschrittener Magenkrebs:

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs unterstützen den Einsatz von Capecitabin für die Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs (ML17032). In dieser Studie wurden 160 Patienten auf eine Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhephase) und Cisplatin (80 mg/m2 als 2-stündige Infusion alle 3 Wochen) randomisiert. Insgesamt 156 Patienten wurden auf die Behandlung mit 5-FU (800 mg/m2 pro Tag, kontinuierliche Infusion an den Tagen 1 bis 5 alle 3 Wochen) und Cisplatin (80 mg/m2 als 2-stündige Infusion an Tag 1, alle 3 Wochen) randomisiert. Capecitabin in Kombination mit Cisplatin war in der Per-Protocol-Analyse hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens nicht schlechter als 5-FU in Kombination mit Cisplatin (Hazard Ratio 0,81; 95% CI 0,63 – 1,04). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,6 Monate (Capecitabin + Cisplatin) versus 5,0 Monate (5-FU + Cisplatin). Die Hazard Ratio für die Dauer des Überlebens (Gesamtüberleben) war ähnlich wie die Hazard Ratio für das progressionsfreie Überleben (Hazard Ratio 0,85; 95% CI 0,64 – 1,13). Die mediane Überlebensdauer betrug 10,5 Monate (Capecitabin + Cisplatin) versus 9,3 Monate (5-FU + Cisplatin).

Daten aus einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie, die Capecitabin mit 5-FU und Oxaliplatin mit Cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs vergleicht, unterstützen den Einsatz von Capecitabin für die Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs (REAL-2). In dieser Studie wurden 1002 Patienten in einem 2×2-faktoriellen Design auf einen der folgenden 4 Arme randomisiert:

– ECF: Epirubicin (50 mg/m2 als Bolus an Tag 1 alle 3 Wochen), Cisplatin (60 mg/m2 als zweistündige Infusion an Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg/m2 täglich als Dauerinfusion über eine zentrale Leitung).

– ECX: Epirubicin (50 mg/m2 als Bolus an Tag 1 alle 3 Wochen), Cisplatin (60 mg/m2 als zweistündige Infusion an Tag 1 alle 3 Wochen) und Capecitabin (625 mg/m2 zweimal täglich kontinuierlich).

– EOF: Epirubicin (50 mg/m2 als Bolus an Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m2 als zweistündige Infusion an Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg/m2 täglich als Dauerinfusion über eine zentrale Leitung).

– EOX: Epirubicin (50 mg/m2 als Bolus an Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m2 als zweistündige Infusion an Tag 1 alle 3 Wochen) und Capecitabin (625 mg/m2 zweimal täglich kontinuierlich).

Die primären Wirksamkeitsanalysen in der per-Protokoll-Population zeigten eine Nicht-Unterlegenheit beim Gesamtüberleben für Capecitabin- gegenüber 5-FU-basierten Therapien (Hazard Ratio 0,86; 95% CI 0,8 – 0,99) und für Oxaliplatin- gegenüber Cisplatin-basierten Therapien (Hazard Ratio 0,92; 95% CI 0,80 – 1,1). Das mediane Gesamtüberleben betrug 10,9 Monate bei Capecitabin-basierten Therapien und 9,6 Monate bei 5-FU-basierten Therapien. Das mediane Gesamtüberleben betrug 10,0 Monate bei Cisplatin-basierten Therapien und 10,4 Monate bei Oxaliplatin-basierten Therapien.

Capecitabin wurde auch in Kombination mit Oxaliplatin zur Behandlung des fortgeschrittenen Magenkrebses eingesetzt. Studien mit Capecitabin-Monotherapie deuten darauf hin, dass Capecitabin bei fortgeschrittenem Magenkrebs wirksam ist.

Kolon-, kolorektales und fortgeschrittenes Magenkarzinom: Meta-Analyse

Eine Meta-Analyse von sechs klinischen Studien (Studien SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) unterstützt Capecitabin als Ersatz für 5-FU in der Mono- und Kombinationstherapie bei Magen-Darm-Krebs. Die gepoolte Analyse umfasst 3097 Patienten, die mit Capecitabin-haltigen Regimen behandelt wurden, und 3074 Patienten, die mit 5-FU-haltigen Regimen behandelt wurden. Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 703 Tage (95% CI: 671; 745) bei Patienten, die mit Capecitabin-haltigen Regimen behandelt wurden und 683 Tage (95% CI: 646; 715) bei Patienten, die mit 5-FU-haltigen Regimen behandelt wurden. Die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben betrug 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489), was darauf hindeutet, dass Capecitabin-haltige Schemata den 5-FU-haltigen Schemata nicht unterlegen sind.

Brustkrebs:

Kombinationstherapie mit Capecitabin und Docetaxel bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie unterstützen den Einsatz von Capecitabin in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie, einschließlich eines Anthrazyklins. In dieser Studie wurden 255 Patienten auf eine Behandlung mit Capecitabin (1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen gefolgt von einer 1-wöchigen Ruhephase und Docetaxel 75 mg/m2 als 1-stündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) randomisiert. 256 Patienten wurden auf die Behandlung mit Docetaxel allein (100 mg/m2 als 1-stündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) randomisiert. Das Überleben war im Capecitabin + Docetaxel Kombinationsarm überlegen (p=0,0126). Das mediane Überleben betrug 442 Tage (Capecitabin + Docetaxel) vs. 352 Tage (Docetaxel allein). Die objektiven Gesamtansprechraten in der gesamten randomisierten Population (Prüfarztbewertung) betrugen 41,6% (Capecitabin + Docetaxel) vs. 29,7% (Docetaxel allein); p = 0,0058. Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war im Capecitabin+Docetaxel-Kombinationsarm besser (p<0,0001). Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 186 Tage (Capecitabin + Docetaxel) vs. 128 Tage (Docetaxel allein).

Monotherapie mit Capecitabin nach Versagen von Taxanen, anthrazyklinhaltiger Chemotherapie und bei denen eine Anthrazyklintherapie nicht indiziert ist

Daten aus zwei multizentrischen klinischen Phase-II-Studien unterstützen den Einsatz von Capecitabin-Monotherapie zur Behandlung von Patienten nach Versagen von Taxanen und einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie oder bei denen eine weitere Anthrazyklintherapie nicht indiziert ist. In diesen Studien wurden insgesamt 236 Patienten mit Capecitabin (1250 mg/m2 zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Ruhephase) behandelt. Die objektiven Gesamtansprechraten (Prüfarztbeurteilung) lagen bei 20% (erste Studie) und 25% (zweite Studie). Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 93 bzw. 98 Tage. Die mediane Überlebenszeit betrug 384 und 373 Tage.

Alle Indikationen:

Eine Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 Patienten, die mit Capecitabin-Monotherapie oder Capecitabin in Kombination mit verschiedenen Chemotherapie-Schemata in verschiedenen Indikationen (Dickdarm-, Enddarm-, Magen- und Brustkrebs) behandelt wurden, zeigte, dass Patienten unter Capecitabin, die ein Hand-Fuß-Syndrom (HFS) entwickelten, ein längeres Gesamtüberleben hatten im Vergleich zu Patienten, die kein HFS entwickelten: Medianes Gesamtüberleben 1100 Tage (95% CI 1007;1200) vs 691 Tage (95% CI 638;754) mit einer Hazard Ratio von 0.61 (95% KI 0,56; 0,66).

Pädiatrische Population:

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat von der Verpflichtung zur Durchführung von Studien mit Xeloda in allen Untergruppen der pädiatrischen Population bei Adenokarzinom des Kolons und Rektums, Magenadenokarzinom und Mammakarzinom abgesehen (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).