Thrombozytenaggregattherapie
Eine Thrombozytenaggregattherapie hat nicht bewiesen, dass sie eine zerebrovaskuläre Ischämie bei Patienten mit asymptomatischer Erkrankung der Halsschlagader verhindert. Dennoch sollten asymptomatische Patienten mit Aspirin (81 bis 325 mg täglich) behandelt werden, um ischämische Ereignisse in anderen Arterienbetten zu reduzieren. Die Asymptomatic Cervical Bruit (ACB)-Studie wurde konzipiert, um den Effekt von Aspirin auf die Schlaganfallrate bei asymptomatischen Patienten mit einer Karotisstenose von 50% oder mehr zu untersuchen. Diese kleine Studie war signifikant underpowered (372 Patienten wurden eingeschlossen), und die Ereignisraten nach fast 2 Jahren Nachbeobachtung waren ähnlich: 12,3 % in der Placebo-Gruppe und 11 % in der Aspirin-Gruppe (P = .61).57
Keine anderen randomisierten Studien haben die Rolle der Thrombozytenaggregationshemmer bei asymptomatischen Patienten mit zervikaler Karotis-Arterienerkrankung untersucht. Die ACC/AHA/ASA-Leitlinien geben eine Klasse-I-Empfehlung (Evidenzgrad A) für die Aspirintherapie bei asymptomatischen Patienten mit Karotiserkrankung zur Prävention von MI und anderen ischämischen kardiovaskulären Ereignissen.20
Im Gegensatz dazu ist die Rolle der Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie bei Patienten mit symptomatischer zerebrovaskulärer Erkrankung gut untersucht und etabliert.58 Bei Patienten mit symptomatischer Karotiserkrankung erreichte die Aspirintherapie eine bescheidene relative Risikoreduktion des Schlaganfallrisikos von 13 %.59 Die Clopidogrel-Therapie wurde in der Studie Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE) zur Senkung des relativen Risikos des zusammengesetzten Endpunkts von MI, CVA oder vaskulärem Tod bei Patienten mit früheren zerebralen ischämischen Ereignissen untersucht. In einer Untergruppe von Patienten, die nach einem Schlaganfall rekrutiert wurden, erreichte Clopidogrel eine nicht signifikante Risikoreduktion von 7,3 % (95 % CI, -5,7 bis 18,7) im Vergleich zu einer Aspirintherapie.60
Die Evidenz aus kleinen Studien deutet darauf hin, dass eine duale Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie bei Patienten mit einer kürzlich symptomatischen Karotisstenose von 50 % oder mehr von besonderem Nutzen sein kann, aber die Evidenz aus größeren Studien ist weniger überzeugend. Mikromebolische Signale (MES), die während einer 1-stündigen transkraniellen Doppler-Aufzeichnung erkannt werden, sind Marker für einen zukünftigen Schlaganfall oder eine TIA. Die Clopidogrel- und Aspirin-Studie zur Reduktion von Embolien bei symptomatischer Karotisstenose (CARESS) nahm kürzlich symptomatische Patienten mit einer Karotisstenose von 50% oder mehr auf und untersuchte den Effekt einer Aspirin- und Clopidogrel-Therapie auf die Häufigkeit von MES. Der Anteil der Patienten mit entdeckten Mikroembolien nach einer 7-tägigen Therapie mit Aspirin und Clopidogrel war um 44% (95% CI, 13,8 bis 58,0; P = .0046) reduziert im Vergleich zu Patienten, die nur mit Aspirin behandelt wurden.61 Die Studie Clopidogrel Plus Aspirin Versus Aspirin Alone for Reducing Embolization in Patients with Acute Symptomatic Cerebral or Carotid Artery Stenosis (CLAIR) untersuchte eine ähnliche Patientenpopulation und zeigte, dass die Behandlung mit Aspirin und Clopidogrel eine relative Risikoreduktion von 42,4 % (95 % CI, 4,6 bis 65,2; P = .025) bei Vorliegen von MES im Vergleich zur Aspirin-Monotherapie erreichte.62
Die Evidenz aus größeren randomisierten klinischen Studien zur dualen Thrombozytenaggregationshemmung ist weniger überzeugend (Tabelle 36-1). Die kombinierte Aspirin- und Clopidogrel-Therapie wurde in der MATCH-Studie (Aspirin and Clopidogrel Compared with Clopidogrel Alone After Recent Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack in High-Risk Patients) zur sekundären Schlaganfallprophylaxe untersucht und konnte keinen Gesamtnutzen im Vergleich zur Clopidogrel-Monotherapie zeigen, obwohl in einer Untergruppe von Patienten, die innerhalb einer Woche nach dem Indexereignis behandelt wurden, ein Trend zur Reduktion des Schlaganfalls gesehen wurde, der die duale Thrombozytenaggregationsbehandlung begünstigte.63 Die FASTER-Studie (Fast Assessment of Stroke and Transient Ischemic Attack to Prevent Early Recurrence) kam zu ähnlichen Ergebnissen: Bei Patienten, die kürzlich ein zerebrovaskuläres Ereignis erlitten hatten, war eine Therapie mit Clopidogrel und Aspirin mit einer 90-Tage-Rezidivrate von 7,1 % assoziiert, verglichen mit 10,8 % bei Patienten, die nur mit Aspirin behandelt wurden (95 % CI, 0.3 bis 1,2).64 Eine sekundäre Analyse von Patienten mit CVA oder TIA innerhalb von 30 Tagen nach Aufnahme in die Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance (CHARISMA)-Studie, die eine duale Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie mit Aspirin verglich, zeigte nur einen Trend zu niedrigeren Raten von rezidivierenden zerebrovaskulären Ereignissen (4,9% vs. 6.1%; 95% CI, 0,62 bis 1,03).65 Der unklare Nutzen und das höhere Blutungsrisiko, das mit einer Clopidogrel- und Aspirin-Therapie verbunden ist, insbesondere bei älteren Menschen, dämpften den anfänglichen Enthusiasmus für diese Therapie.
Die Wirksamkeit der Kombination von Aspirin und Dipyridamol zur Vorbeugung von rezidivierenden Schlaganfällen wurde in der European Stroke Prevention Study (ESPS)-2 und dem European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (ESPRIT) untersucht.66,67 In der ESPS-2 wurden 6602 Patienten mit einer TIA oder einem CVA innerhalb von 90 Tagen nach Studieneintritt in einem 2 × 2 faktoriellen Design randomisiert und mit Placebo, Aspirin allein (50 mg täglich), Dipyridamol allein oder einer Kombination aus Aspirin und Dipyridamol behandelt. Während der zweijährigen Nachbeobachtungszeit betrug die Schlaganfall-Rezidivrate 15,8 % in der Placebo-Gruppe, 12,9 % in der Aspirin-Allein-Gruppe, 13,2 % in der Dipyridamol-Allein-Gruppe und 9,9 % in der Gruppe, die eine Kombinationstherapie erhielt; der Unterschied zwischen allen vier Gruppen erreichte statistische Signifikanz (P < .001). Das Risiko eines rezidivierenden Schlaganfalls wurde durch die Aspirintherapie im Vergleich zu Placebo um 18 % (P = .013), durch Dipyridamol um 16,3 % (P = .039) und durch die Kombinationstherapie um 37 % (P < .001) reduziert. Die Kombinationstherapie reduzierte das relative Schlaganfallrisiko um 23,1 % im Vergleich zu Aspirin allein (P = .006) und um 24,7 % im Vergleich zu Dipyridamol allein (P = .002). Die duale Therapie war mit höheren Raten von Blutungen und Dipyridamol-bedingten Kopfschmerzen verbunden. Die letztgenannte Nebenwirkung hat die Anwendung von Dipyridamol in der Allgemeinpraxis immer wieder eingeschränkt. Patienten, die in den Dipyridamol-Armen eingeschlossen waren, setzten ihre Medikation im Vergleich zu denen in den Aspirin- oder Placebo-Armen viel häufiger ab, und 8 % der mit Dipyridamol behandelten Patienten brachen ihre Therapie wegen Kopfschmerzen ab.
ESPRIT nahm Patienten auf, die ein zerebrovaskuläres Ereignis mutmaßlich arteriellen Ursprungs hatten, obwohl nur 10 % eine Stenose von mehr als 50 % in einer oder beiden Karotis-Arterien aufwiesen. Während die Kombinationstherapie den kombinierten Endpunkt der vaskulären Ereignisse wirksam reduzierte, waren die Raten der wiederkehrenden Schlaganfälle statistisch nicht unterschiedlich (7% vs. 8,4%; 95% CI, 0,64 bis 1,1). Ein hoher Prozentsatz der Patienten in der Kombinationstherapie konnte die Therapie aufgrund von Dipyridamol-induzierten Kopfschmerzen nicht fortsetzen: Nach 5 Jahren Nachbeobachtung waren nur 66% der Patienten im Kombinationsarm in der Lage, ihre Medikation fortzusetzen, verglichen mit 84% im Aspirin-Allein-Arm. Die enttäuschenden Ergebnisse der kombinierten Dipyridamol- und Aspirintherapie in der Sekundärprävention wurden durch die PRoFESS-Studie weiter verstärkt. In dieser Studie wurden 20.332 Patienten mit vorangegangenem Schlaganfall randomisiert und entweder mit Dipyridamol mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (200 mg) und Aspirin (25 mg) oder mit Clopidogrel-Monotherapie behandelt.68 Nach einer Nachbeobachtungszeit von 2,5 Jahren hatten 9 % der Patienten, die eine Kombinationstherapie erhielten, einen weiteren Schlaganfall, ein Ereignis, das bei 8,8 % der mit Clopidogrel behandelten Patienten auftrat (HR, 1,01; 95 % CI, 0,92 bis 1,11); die Kombinationstherapie verursachte auch häufiger schwere Blutungen (4.1% vs. 3,6%; HR 1,16; 95% CI, 1,00 bis 1,32).
Die kumulative Erfahrung mit der dualen Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie – Aspirin und Clopidogrel oder Aspirin und Dipyridamol – deutet im Vergleich zur Monotherapie auf eine signifikante Reduktion des rezidivierenden Schlaganfalls hin, von 5.0 % auf 3,3 % (RR, 0,67; 95 % KI, 0,49 bis 0,93).69 Dieser Vorteil wurde jedoch durch eine tendenziell erhöhte Rate an schweren Blutungen erkauft, die bei 0,9 % der Patienten unter dualer Therapie im Vergleich zu 0,4 % unter Monotherapie auftraten (RR, 2,09; 95 % KI, 0,86 bis 5,06).
Die Daten zu anderen Plättchenhemmern sind weniger robust. In der Cilostazol for Prevention of Secondary Stroke (CSPS)-2-Studie reduzierte Cilostazol das Risiko eines erneuten Schlaganfalls (HR, 0,74; 95% CI, 0,56 bis 0,98) und verursachte weniger Blutungen als Aspirin. Terutroban, ein Thromboxan-A2-Rezeptor-Antagonist, zeigte keine Überlegenheit gegenüber Aspirin bei der Prävention von rezidivierenden zerebralen ischämischen Ereignissen.70 Andere Thrombozytenaggregationshemmer, wie Prasugrel und Ticagrelor, haben ein höheres Blutungsrisiko, und ihre Rolle bei der Behandlung der Karotiserkrankung ist nicht definiert. Nichtsdestotrotz öffnet das Problem der Clopidogrel-Resistenz bei Patienten mit pharmakologischer Hemmung von Cytochrom P450 oder dessen genetischen Polymorphismen die Tür für andere, potentere Thrombozytenaggregationshemmer mit günstigeren Sicherheitsprofilen.
Die Rolle von Vitamin-K-Antagonisten in der Sekundärprävention von Schlaganfällen arteriellen Ursprungs wurde im Stroke Prevention in the Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) und ESPRIT untersucht.71,72 Diese Studien belegten überzeugend, dass die Warfarin-Therapie unabhängig von der Intensität der Antikoagulation keinen Nutzen bringt und das Risiko einer intrakraniellen Blutung erhöht. Die Warfarin-Aspirin-Rezidiv-Schlaganfall-Studie (WARSS) zum Vergleich der Warfarin-Therapie mit Aspirin bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem Schlaganfall schloss eine Untergruppe von Patienten mit Karotis-Arterienerkrankung ein. Obwohl diese Studie Patienten ausschloss, die sich für eine Revaskularisation qualifizierten, war Warfarin während einer 2-Jahres-Therapie dem Aspirin nicht überlegen.73 Aktuelle gesellschaftliche Leitlinien empfehlen eine Aspirin-Monotherapie (75 bis 325 mg), eine Clopidogrel-Monotherapie oder eine Aspirin- und Dipyridamol-Therapie für symptomatische Patienten mit Karotiserkrankung (Klasse I, Evidenzgrad B).20