Toutes les cellules doivent générer de l’énergie pour continuer à vivre, mais les cellules cancéreuses ont une demande accrue d’énergie pour croître et se multiplier rapidement. Comprendre comment différents types de cellules s’alimentent en énergie, ou métabolisme, est un domaine d’étude intéressant car de nouveaux médicaments pourraient être développés pour interrompre et exploiter ce processus. Le métabolisme joue également un rôle dans la réactivité des cellules immunitaires qui protègent contre les agents pathogènes nuisibles, tels que les virus, les bactéries et les cellules de l’organisme qui ont changé, comme les cellules cancéreuses. Jusqu’à récemment, les subtilités entourant la façon dont le métabolisme cellulaire affecte la fonction de la cellule ont échappé aux biologistes pendant des décennies.
La nouvelle étude, publiée dans l’édition du 23 octobre de Nature, montre que le lactate, un produit final du métabolisme, modifie la fonction d’une cellule immunitaire connue sous le nom de macrophage, la recâblant ainsi pour qu’elle se comporte différemment.
Il y a près de 90 ans, le physiologiste et médecin allemand Otto Warburg a posé pour la première fois la question de savoir pourquoi certaines cellules consomment les nutriments différemment. Il savait que les cellules normales utilisent l’oxygène pour transformer les aliments en énergie par un processus appelé phosphorylation oxydative. Mais lorsqu’il a observé des cellules cancéreuses, il a constaté qu’elles préféraient alimenter leur croissance par la glycolyse, un processus qui consiste à consommer et à décomposer le glucose pour obtenir de l’énergie. Ce phénomène a été baptisé « l’effet Warburg ». Sa découverte a jeté les bases du domaine du métabolisme du cancer et a valu à Warburg le prix Nobel en 1931.
Le lactate, le produit final de l’effet Warburg, a longtemps été considéré comme un déchet métabolique. Des études plus récentes ont montré que le lactate peut réguler les fonctions de nombreux types de cellules, comme les cellules immunitaires et les cellules souches. Ainsi, le lactate n’est pas simplement un déchet, mais pourrait être un régulateur clé des fonctions cellulaires dans les maladies associées à l’effet Warburg. Malgré ces progrès, les mécanismes par lesquels le lactate contrôle les fonctions cellulaires restent inconnus, ce qui représente une question fondamentale et de longue date dans le domaine. Et, parce que l’effet Warburg se produit dans pratiquement tous les cancers, démêler ses mécanismes présente une rare opportunité de développer de nouvelles thérapies ciblées qui pourraient avoir de larges implications pour de nombreux types de cancer.
« Ce qui rend l’effet Warburg si intéressant à étudier, c’est qu’il s’agit d’un phénomène cancéreux important et courant, mais personne n’a jamais compris si ce processus a des fonctions régulatrices sur divers types de cellules dans une tumeur, et comment », a déclaré Yingming Zhao, PhD, professeur au Ben May Department for Cancer Research de l’Université de Chicago et auteur principal de l’étude. « En tant que technologue et biochimiste, j’aime découvrir comment nous pouvons répondre à des questions passionnantes comme celle-ci et comprendre les détails. »
Zhao et Lev Becker, PhD, professeur associé à UChicago, ont utilisé une technique de laboratoire appelée spectrométrie de masse pour analyser les mécanismes à l’origine de l’effet Warburg. Ils ont remarqué que le lactate, un composé généré au cours de ce processus, joue également un rôle non métabolique. Le lactate est la source et le stimulateur d’un nouveau type de modification des histones, qu’ils ont appelé lactylation des histones.
Les histones sont un groupe de protéines présentes dans les noyaux des cellules eucaryotes qui organisent l’ADN en unités structurelles et contrôlent les gènes qui sont exprimés. À leur tour, ces gènes particuliers déterminent le type et la fonction des cellules. Les chercheurs ont démontré que la lactylation des histones modifie ces unités structurelles pour changer la combinaison de gènes exprimés et les fonctions des macrophages, des globules blancs qui jouent un rôle important dans les infections et le cancer.
La production de lactate par les macrophages est déclenchée par une infection bactérienne ou par un manque d’apport adéquat en oxygène (hypoxie) dans les tumeurs, deux facteurs qui stimulent la glycolyse. En utilisant des macrophages exposés à des bactéries comme système modèle, les chercheurs ont constaté que la lactylation des histones modifie les cellules d’un état pro-inflammatoire et antibactérien (connu sous le nom de M1) à un état anti-inflammatoire et réparateur (connu sous le nom de M2).
En réponse à une infection bactérienne, les macrophages doivent réagir rapidement par une importante poussée pro-inflammatoire pour aider à tuer les bactéries et à recruter des cellules immunitaires supplémentaires sur le site de l’infection. Au cours de ce processus, les macrophages passent à la glycolyse aérobie, dont on pense qu’elle favorise la génération de substances immunitaires pro-inflammatoires appelées cytokines. Cependant, les chercheurs montrent qu’avec le temps, ce changement métabolique augmente également le lactate, ce qui stimule la lactylation des histones pour exprimer des gènes stabilisateurs qui peuvent réparer les dommages collatéraux de l’hôte encourus pendant l’infection.
Bien que ce phénotype de macrophage M2 réparateur puisse aider à contrôler les dommages pendant l’infection, sa présence dans les tumeurs est connue pour favoriser la croissance, les métastases et la suppression immunitaire dans le cancer. Fait intéressant, les chercheurs ont également détecté la lactylation des histones dans les macrophages isolés de mélanomes et de tumeurs pulmonaires de souris, et ont observé des corrélations positives entre la lactylation des histones et les gènes promoteurs de cancer fabriqués par les macrophages M2 réparateurs. Ces résultats suggèrent que des niveaux élevés de lactate et d’histone lactylation dans les macrophages peuvent contribuer à la formation de tumeurs et à leur progression.
« Qu’un seul métabolite puisse avoir un effet aussi puissant sur la fonction des cellules immunitaires est à la fois remarquable et surprenant », a déclaré Becker. « Notre découverte de la lactylation des histones et de son impact sur la biologie des macrophages sert de modèle pour comprendre comment le lactate modifie d’autres types de cellules et percer les mystères de l’effet Warburg et son impact sur les maladies humaines. »
Les auteurs ont déclaré que l’étude de ces effets sur les macrophages n’est qu’un début. Ils supposent que les cellules cancéreuses et d’autres cellules immunologiques, comme les lymphocytes T, pourraient être régulées par ce mécanisme. Outre le cancer, l’effet Warburg est également observé dans d’autres maladies, notamment la septicémie, les maladies auto-immunes, l’athérosclérose, le diabète et le vieillissement. D’autres recherches sont nécessaires sur le rôle et la régulation de cette nouvelle modification d’histone, mais cette découverte dessine un lien passionnant entre le métabolisme cellulaire et la régulation des gènes qui était auparavant inconnu et pourrait avoir des implications prometteuses pour la santé humaine.