Traitement de la protéine précurseur d’amyloïde
À l’échelle mondiale, la maladie d’Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative la plus courante. La présentation clinique comprend la présence d’enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires et de plaques amyloïdes extracellulaires qui entraînent un dysfonctionnement neuronal et la mort cellulaire.
La protéine précurseur de l’amyloïde (APP) est une glycoprotéine transmembranaire de 100-140 kDa qui joue un rôle majeur dans la pathogenèse de la MA. Chez les individus sains, le clivage de l’APP par l’α-sécrétase génère un fragment carboxy-terminal C83 et l’APP soluble, qui est associé à une transmission synaptique normale.
Dans l’état pathologique, l’APP est anormalement clivé d’abord par la β-sécrétase puis par la γ-sécrétase. Cela libère les peptides bêta-amyloïdes (Aβ) Aβ40 et Aβ42, des fragments neurotoxiques capables de s’oligomériser, de s’agréger et de former ensuite des plaques. L’accumulation d’Aβ40/42 inhibe les canaux ioniques, entrave l’homéostasie calcique et nuit au métabolisme énergétique neuronal, ce qui entraîne finalement la mort des cellules neuronales.
En outre, le traitement protéolytique et la sécrétion d’APP peuvent être affectés par la phosphorylation.
Formation de la plaque dans la maladie d’Alzheimer (MA)
Trois caractéristiques de la MA comprennent :
- Les plaques – résultant de l’agrégation de la protéine Aβ extracellulaire
- Les enchevêtrements – résultant de l’agrégation de la protéine Tau intracellulaire
- La neurodégénérescence – caractérisée par une perte neuronale étendue, entraînant une altération des fonctions cognitives.
Le traitement anormal de l’APP et la libération des fragments Aβ neurotoxiques décrits ci-dessus entraînent d’abord l’agrégation de l’Aβ en oligomères qui se regroupent ensuite pour former des fibrilles. Ensuite, les fibrilles se regroupent pour former des plaques amyloïdes. Ces plaques empêchent la transmission synaptique, activent les réponses inflammatoires et perturbent le métabolisme neuronal, ce qui contribue à la mort du neurone.
Mesurer l’APP et la bêta-amyloïde
Pour déterminer la fonction physiologique et pathogénique de l’APP et de l’Aβ dans la MA, il est important de disposer d’une méthode de mesure précise et définitive de ces protéines.
La solubilité et la quantité d’Aβ ont été impliquées dans la présentation différentielle de la MA. Alors que l’APP est en grande abondance, l’Aβ se trouve en quantités peu abondantes (picomolaires), telles que mesurées dans le liquide céphalo-rachidien humain. Les approches traditionnelles pour déterminer les niveaux d’expression de l’APP et de l’Aβ ont été réalisées par immunohistochimie, qPCR et ELISA.
La détection de l’Aβ dans le plasma a été un défi, bien que des progrès aient été réalisés par spectrométrie de masse et d’autres méthodes. La détection des changements des niveaux de peptides Aβ pourrait être bénéfique pour établir un diagnostic précoce de la MA, et potentiellement entraîner une issue clinique plus positive.
Des recherches récentes ont suggéré que l’accumulation d’Aβ entraîne une phagocytose et une clairance par la microglie. En outre, la microglie est connue pour tasser étroitement l’Aβ agrégé, ce qui empêche l’ajout de nouvel Aβ aux plaques et, à son tour, protège les neurones de la dégénérescence d’une manière dépendante de TREM2 et de l’apoE.
En tant que thérapeutique, les sociétés pharmaceutiques sont poussées vers la création de nouveaux traitements pour diminuer les niveaux d’Aβ dans le cerveau. En aidant à la clairance des plaques, les immunothérapies anti-amyloïdes représentent une direction potentielle dans le traitement de la MA.
Les immunothérapies anti-amyloïdes sont un moyen d’améliorer la qualité de vie des patients.