Dr Murphy : En raison des risques pour la mère et le bébé, il s’agit d’une population de patientes doublement difficile pour la délivrance d’une anticoagulation sûre et efficace. Il convient de noter que si des recommandations fondées sur des preuves concernant l’anticoagulation pendant la grossesse ont été publiées, elles sont principalement basées sur des études d’observation et l’extrapolation de données provenant de patientes non enceintes. Toutes les principales lignes directrices fondées sur des données probantes recommandent l’HBPM comme anticoagulant privilégié pour les femmes enceintes.
Les HBPM et l’HNF traversent toutes deux le placenta et sont donc sans danger pour le fœtus. L’HBPM comporte un risque plus faible d’ostéoporose et de thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH) et est préférée pour les femmes enceintes. Docteur Connors, êtes-vous d’accord avec cette recommandation ?
Dr. Connors : De manière générale, oui. Dans l’ensemble, tout le monde est d’accord pour dire que les anticoagulants oraux directs (DOAC) ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse. Ce sont de très petites molécules qui traversent probablement le placenta.
Dr Murphy : De plus, il n’y a pas de données de sécurité ou d’efficacité disponibles pour les femmes enceintes car elles ont été exclues de tous les essais sur les DOAC.
Dr. Connors : Parmi les options restantes (warfarine ou HBPM), je suis d’accord pour dire que l’HBPM est préférable. Contrairement à l’HBPM et à l’UHF, la warfarine traverse le placenta ; lorsque la mère reçoit une anticoagulation, le bébé aussi. Cela peut être une préoccupation selon le stade de la grossesse. La warfarine étant un agent tératogène, si la mère en prend pendant l’embryogenèse, il y a un risque d’anomalies fœtales. De plus, l’utilisation de la warfarine est associée à un risque accru de fausse couche spontanée, d’anomalies craniofaciales, de saignements fœtaux et d’autres résultats indésirables.
Dr Murphy : Les femmes qui ont besoin de warfarine en raison de la présence d’une valve cardiaque mécanique constituent une population au défi unique. Je passe beaucoup de temps avec ces femmes, offrant des conseils approfondis pour comprendre leurs valeurs et préférences personnelles et ayant des discussions approfondies sur les risques pour la mère et le bébé.
Nous savons que, dans le contexte des valves mécaniques, la warfarine poursuivie tout au long de la grossesse offre la meilleure protection thromboembolique à la mère, mais avec un risque plus élevé de perte fœtale et de complications3. J’oserais dire que la plupart des femmes donnent la préférence à ce qui est le plus sûr pour le bébé.
Les lignes directrices des experts décrivent plusieurs options, comme le passage à une dose ajustée d’HBPM deux fois par jour une fois la grossesse obtenue, l’ajustement de la dose d’HNF deux fois par jour, ou l’utilisation d’une de ces alternatives puis le passage à la warfarine après le premier trimestre.
Dr. Connors : Les directives cliniques britanniques recommandent exactement cela : La warfarine est préférée dans le nombre limité de situations où l’HBPM est considérée comme inadaptée, y compris les femmes enceintes avec des valves cardiaques mécaniques.4 Pour ces patients, on considère que le bénéfice de la prévention de l’AVC pour la mère est supérieur aux risques pour le fœtus.
Mais, si une patiente ne peut pas tolérer ou est allergique à l’agent préféré et n’a pas de valve cardiaque mécanique ou une autre indication pour la warfarine, quelles sont ses autres options ?
Dr. Murphy : Nous avons discuté du fait que l’HBPM ou l’HNF sont les agents préférés et que la warfarine et les DOAC doivent être évités. Nous n’avons pas encore discuté du fondaparinux. Dans une petite étude portant sur cinq patients (qui avaient tous des réactions allergiques aux HBPM) traités par le fondaparinux, la soi-disant « ultra-HMW », les chercheurs ont constaté que le fondaparinux n’était pas associé à des effets indésirables chez les nouveau-nés, bien qu’il y ait eu un certain transfert placentaire basé sur des niveaux mesurables d’anti-facteur Xa (FXa) dans le sang du cordon ombilical.5 Ces niveaux étaient faibles et bien inférieurs aux niveaux nécessaires pour une anticoagulation efficace. Malgré tout, les directives recommandent de limiter le fondaparinux aux patients présentant une TIH ou d’autres allergies aux HBPM.
Dr. Connors : Lorsqu’il s’agit de prévenir la TEV, la question est toujours de savoir quelle quantité de prophylaxie est suffisante et si une dose uniquotidienne de tout agent qui n’a pas une demi-vie prolongée est utile. De nouvelles données suggèrent que les doses prophylactiques standard pour la population générale (énoxaparine 40 mg/jour ou daltéparine 5 000 UI/jour) sont insuffisantes pour l’anticoagulation pendant la grossesse. Mais le jury n’est pas encore fixé sur la dose optimale.
Les lignes directrices recommandent d’utiliser une HBPM d’intensité intermédiaire, puis de l’ajuster au fur et à mesure que la patiente prend du poids pendant la grossesse. Avec plus d’expérience et plus de connaissances sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des HBPM chez les patientes enceintes, nous avons appris que les femmes enceintes métabolisent l’héparine différemment. Le volume de distribution et la clairance rénale sont différents, de sorte que les femmes enceintes ont besoin de doses prophylactiques plus élevées pour obtenir le même effet anticoagulant – en particulier les femmes présentant des risques plus élevés de TEV (par ex, les femmes qui ont eu une TEV associée aux œstrogènes et liée à la contraception orale, ou les femmes atteintes de thrombophilie héréditaire et ayant des antécédents familiaux de TEV).
Nous avons tendance à favoriser l’énoxaparine 1 mg/kg une fois par jour, par opposition à l’énoxaparine 40 mg deux fois par jour, principalement parce que nous avons du mal à faire respecter la fréquence d’administration biquotidienne. Si un patient a besoin d’une anticoagulation de pleine intensité pour traiter une TEV ou une valve cardiaque mécanique, nous lui prescrivons de l’énoxaparine deux fois par jour. Nous suivons les patients environ tous les trois mois et augmentons la dose s’ils ont pris entre 10 et 20 livres (5-10 kg) depuis la dernière visite, bien qu’il y ait un manque de données sur les décisions de dosage.
Dr Murphy : Vous soulevez un excellent point concernant la clairance des médicaments. Nous savons que pendant la grossesse, une patiente prend du poids et que son taux de filtration glomérulaire augmente pour s’adapter aux déplacements de fluides. Certaines études pharmacocinétiques suggèrent que ces changements peuvent entraîner une baisse des taux d’HBPM et que la dose d’HBPM doit être ajustée au cours de la grossesse en fonction de l’évolution du poids de la patiente ou pour cibler des taux d’anti-FXa » thérapeutiques « .
Cependant, d’autres études ont montré que peu de femmes ont besoin d’un ajustement de dose. Cela a certainement été mon expérience dans la pratique clinique, mais la discordance entre ces résultats a donné lieu à une certaine controverse. Il n’y a pas de bonnes données montrant que le suivi des taux d’anti-FXa améliore les résultats, et en raison de l’inquiétude concernant la fiabilité inter-essais, les dernières directives ne recommandent pas le suivi systématique des taux d’anti-FXa dans ce contexte.
Malgré ces recommandations, il m’arrive de vérifier les taux d’anti-FXa chez les femmes prenant une HBPM, mais généralement seulement chez celles qui sont aux extrêmes du poids ou qui ont une fonction rénale limite.
Dr. Connors : Il est vrai que pour l’utilisation de l’HBPM chez les patientes non enceintes, il n’a pas été démontré que les taux d’anti-FXa sont liés aux résultats, aux taux de saignement ou aux événements récurrents. Dans notre institution, notre pratique standard est d’utiliser des doses plus élevées chez les femmes enceintes dès le début, sans vérifier les niveaux.
Les décisions concernant l’anticoagulation pendant la grossesse dépendent de l’indication de l’anticoagulation avant la grossesse. Certaines patientes nécessitent une anticoagulation de pleine intensité tout au long de la grossesse (comme les femmes ayant une valve cardiaque mécanique ou ayant subi une thrombose veineuse profonde au cours du premier trimestre), tandis que d’autres entrent dans des catégories plus nébuleuses. Ces patientes – y compris les femmes atteintes d’une thrombophilie héréditaire mais n’ayant jamais eu de caillot sanguin – sont à l’origine d’une grande partie de la controverse entourant l’anticoagulation pendant la grossesse. Pour les deux groupes de patientes (celles qui ont besoin d’une anticoagulation complète et celles qui ont besoin d’une prophylaxie), nous ajustons les doses pendant la grossesse, puis nous réfléchissons à la façon de manipuler l’anticoagulation autour de l’accouchement et du post-partum.
Dr Murphy : Il y a plusieurs domaines dans lesquels nous avons besoin de plus de recherche. L’une des questions est de savoir si nous désescaladons la posologie des anticoagulants pour les femmes souffrant de TEV associée à la grossesse après une période de traitement initiale – en particulier pour les femmes qui présentent un risque élevé de saignement lié aux anticoagulants. Une revue systématique de quatre études posant précisément cette question a constaté que cela semblait être sûr, mais il y a des inquiétudes quant à la généralisation des résultats.7 Je ne pense pas que cela soit fait de manière routinière dans la pratique clinique.
La posologie d’anticoagulant pour une femme ayant des antécédents de TEV est un autre domaine controversé. Bien que la décision dépende, en partie, de la question de savoir si le caillot antérieur était lié à la grossesse ou aux œstrogènes, la plupart des directives s’accordent pour dire qu’il faut utiliser soit une HBPM prophylactique, soit une dose intermédiaire, soit une HNF. Un essai randomisé comparant deux doses d’HBPM pour la prévention de la TEV récurrente est en cours chez des femmes enceintes.8
La prévention de la TEV récurrente passe par l’administration de deux doses d’HBPM.