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De tous les troubles chromosomiques, les anomalies du nombre de chromosomes sont les plus facilement identifiables à partir d’un caryogramme. Les troubles du nombre de chromosomes comprennent la duplication ou la perte de chromosomes entiers, ainsi que des modifications du nombre de jeux complets de chromosomes. Ils sont causés par la nondisjonction, qui se produit lorsque des paires de chromosomes homologues ou de chromatides sœurs ne parviennent pas à se séparer pendant la méiose. Une synapse mal alignée ou incomplète, ou un dysfonctionnement de l’appareil du fuseau qui facilite la migration des chromosomes, peuvent provoquer une nondisjonction. Le risque de survenue d’une nondisjonction augmente avec l’âge des parents.

La nondisjonction peut se produire au cours de la méiose I ou II, avec des résultats différents (figure 1). Si les chromosomes homologues ne parviennent pas à se séparer pendant la méiose I, il en résulte deux gamètes dépourvus de ce chromosome particulier et deux gamètes avec deux copies du chromosome. Si les chromatides sœurs ne parviennent pas à se séparer pendant la méiose II, il en résulte un gamète dépourvu de ce chromosome, deux gamètes normaux avec une copie du chromosome et un gamète avec deux copies du chromosome.

Question d’entraînement

Figure 1. La nondisjonction se produit lorsque des chromosomes homologues ou des chromatides sœurs ne parviennent pas à se séparer pendant la méiose, ce qui entraîne un nombre anormal de chromosomes. La nondisjonction peut se produire au cours de la méiose I ou de la méiose II.

Laquelle des affirmations suivantes concernant la nondisjonction est vraie ?

1. La nondisjonction ne donne lieu qu’à des gamètes avec n+1 ou n-1 chromosomes.
2. La non-disjonction survenant au cours de la méiose II donne lieu à 50 % de gamètes normaux.
3. La non-disjonction au cours de la méiose I donne lieu à 50 % de gamètes normaux.
4. La non-disjonction entraîne toujours quatre types de gamètes différents.

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La réponse b est vraie.

Aneuploïdie

Figure 2. L’incidence d’avoir un fœtus atteint de trisomie 21 augmente considérablement avec l’âge maternel.

Un individu ayant le nombre approprié de chromosomes pour son espèce est dit euploïde ; chez l’homme, l’euploïdie correspond à 22 paires d’autosomes et une paire de chromosomes sexuels. Un individu présentant une erreur dans le nombre de chromosomes est décrit comme aneuploïde, un terme qui inclut la monosomie (perte d’un chromosome) ou la trisomie (gain d’un chromosome étranger). Les zygotes humains monosomiques auxquels il manque une copie d’un autosome ne parviennent invariablement pas à se développer jusqu’à la naissance parce qu’il leur manque des gènes essentiels. Cela souligne l’importance du « dosage des gènes » chez l’homme. La plupart des trisomies autosomiques ne se développent pas non plus jusqu’à la naissance ; toutefois, les duplications de certains des plus petits chromosomes (13, 15, 18, 21 ou 22) peuvent donner naissance à des enfants qui survivent de quelques semaines à plusieurs années. Les individus trisomiques souffrent d’un autre type de déséquilibre génétique : un excès de dose de gènes. Les individus possédant un chromosome supplémentaire peuvent synthétiser une abondance de produits génétiques codés par ce chromosome. Cette dose supplémentaire (150 %) de gènes spécifiques peut entraîner un certain nombre de problèmes fonctionnels et empêche souvent le développement. La trisomie la plus courante parmi les naissances viables est celle du chromosome 21, qui correspond au syndrome de Down. Les personnes atteintes de ce trouble héréditaire se caractérisent par une petite taille et des doigts rabougris, des distinctions faciales comprenant un crâne large et une grande langue, et des retards de développement importants. L’incidence du syndrome de Down est corrélée à l’âge maternel ; les femmes plus âgées sont plus susceptibles de tomber enceintes de fœtus porteurs du génotype trisomie 21 (figure 2).

Polyploïdie

Figure 3. Comme pour de nombreuses plantes polyploïdes, cette hémérocalle orange triploïde (Hemerocallis fulva) est particulièrement grande et robuste, et produit des fleurs avec trois fois plus de pétales que ses homologues diploïdes. (crédit : Steve Karg)

Un individu possédant plus que le nombre correct de jeux de chromosomes (deux pour les espèces diploïdes) est dit polyploïde. Par exemple, la fécondation d’un ovule diploïde anormal avec un spermatozoïde haploïde normal donnerait un zygote triploïde. Les animaux polyploïdes sont extrêmement rares, avec seulement quelques exemples parmi les vers plats, les crustacés, les amphibiens, les poissons et les lézards. Les animaux polyploïdes sont stériles car la méiose ne peut pas se dérouler normalement et produit des cellules filles principalement aneuploïdes qui ne peuvent pas donner de zygotes viables. Dans de rares cas, les animaux polyploïdes peuvent se reproduire de manière asexuée par haplodiploïdie, c’est-à-dire qu’un œuf non fécondé se divise par mitose pour produire une descendance. En revanche, la polyploïdie est très courante dans le règne végétal, et les plantes polyploïdes ont tendance à être plus grandes et plus robustes que les euploïdes de leur espèce (figure 3).

Nondisjonction des chromosomes sexuels chez les humains

Les humains présentent des effets délétères dramatiques avec les trisomies et monosomies autosomiques. Par conséquent, il peut sembler contre-intuitif que les femelles et les mâles humains puissent fonctionner normalement, malgré le fait qu’ils soient porteurs de nombres différents de chromosomes X. Plutôt qu’un gain ou une perte d’autosomes, les variations du nombre de chromosomes sexuels sont associées à des effets relativement légers. Cela est dû en partie à un processus moléculaire appelé inactivation du X. Au début du développement, lorsque les embryons de mammifères femelles ne sont constitués que de quelques milliers de cellules (contre des milliers de milliards chez le nouveau-né), un chromosome X dans chaque cellule s’inactive en se condensant étroitement en une structure quiescente (dormante) appelée corps de Barr. La probabilité qu’un chromosome X (d’origine maternelle ou paternelle) soit inactivé dans chaque cellule est aléatoire, mais une fois que l’inactivation se produit, toutes les cellules dérivées de cette cellule auront le même chromosome X inactif ou corps de Barr. Par ce processus, les femelles compensent leur double dose génétique de chromosome X.

Figure 4. Chez les chats, le gène de la couleur du pelage est situé sur le chromosome X. Au cours du développement embryonnaire des chattes, l’un des deux chromosomes X est inactivé de façon aléatoire dans chaque cellule, ce qui donne un motif écaille de tortue si la chatte possède deux allèles différents pour la couleur du pelage. Les chats mâles, qui n’ont qu’un seul chromosome X, ne présentent jamais une couleur d’écaille de tortue. (crédit : Michael Bodega)

Chez les chats dits  » écailles de tortue « , l’inactivation embryonnaire du X est observée sous forme de panachure de couleur (figure 4). Les femelles hétérozygotes pour un gène de la couleur du pelage lié à l’X exprimeront l’une des deux couleurs de pelage différentes sur différentes régions de leur corps, correspondant à celui des chromosomes X qui est inactivé dans la cellule embryonnaire progénitrice de cette région.

Un individu porteur d’un nombre anormal de chromosomes X inactive tous les chromosomes X sauf un dans chacune de ses cellules. Cependant, même les chromosomes X inactivés continuent à exprimer quelques gènes, et les chromosomes X doivent se réactiver pour la bonne maturation des ovaires féminins. Par conséquent, les anomalies du chromosome X sont généralement associées à de légers défauts mentaux et physiques, ainsi qu’à la stérilité. Si le chromosome X est totalement absent, l’individu ne se développera pas in utero.

Plusieurs erreurs dans le nombre de chromosomes sexuels ont été caractérisées. Les individus ayant trois chromosomes X, appelés triplo-X, sont phénotypiquement féminins mais expriment des retards de développement et une fertilité réduite. Le génotype XXY, correspondant à un type de syndrome de Klinefelter, correspond à des individus phénotypiquement masculins avec de petits testicules, des seins hypertrophiés et une pilosité corporelle réduite. Il existe des types plus complexes de syndrome de Klinefelter dans lesquels l’individu possède jusqu’à cinq chromosomes X. Dans tous les cas, chaque chromosome X est présent. Dans tous les types, chaque chromosome X, sauf un, subit une inactivation pour compenser l’excès de dosage génétique. Cela se manifeste par la présence de plusieurs corps de Barr dans le noyau de chaque cellule. Le syndrome de Turner, caractérisé par un génotype X0 (c’est-à-dire un seul chromosome sexuel), correspond à un individu phénotypiquement féminin avec une petite taille, une peau palmée dans la région du cou, des déficiences auditives et cardiaques, et une stérilité.

Duplications et délétions

En plus de la perte ou du gain d’un chromosome entier, un segment chromosomique peut être dupliqué ou perdu. Les duplications et les délétions produisent souvent une progéniture qui survit mais présente des anomalies physiques et mentales. Les segments chromosomiques dupliqués peuvent fusionner avec des chromosomes existants ou rester libres dans le noyau. Le Cri-du-chat est un syndrome associé à des anomalies du système nerveux et à des caractéristiques physiques identifiables qui résultent d’une délétion de la majeure partie de 5p (le petit bras du chromosome 5) (figure 5). Les nourrissons présentant ce génotype émettent un cri aigu caractéristique sur lequel est basé le nom du trouble.

Figure 5. Cet individu atteint du syndrome du cri-du-chat est représenté à l’âge de deux, quatre, neuf et 12 ans. (crédit : Paola Cerruti Mainardi)

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