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PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

COREG est un mélange racémique dans lequel l’activité bloquante non sélective des β-adrénorécepteurs est présente dans l’énantiomère S(-) et l’activité bloquante α1-adrénergique est présente dans les énantiomères R(+) et S(-) à puissance égale. COREG n’a pas d’activité sympathomimétique intrinsèque.

Pharmacodynamique

Insuffisance cardiaque

La base des effets bénéfiques de COREG dans l’insuffisance cardiaque n’est pas établie.

Deux essais contrôlés par placebo ont comparé les effets hémodynamiques aigus de COREG avec des mesures de base chez 59 et 49 sujets atteints d’insuffisance cardiaque de classe NYHA II-IV recevant des diurétiques, des IEC et des digitaliques. On a observé des réductions significatives de la pression artérielle systémique, de la pression artérielle pulmonaire, de la pression capillaire pulmonaire et de la fréquence cardiaque. Les effets initiaux sur le débit cardiaque, l’indice du volume systémique et la résistance vasculaire systémique étaient faibles et variables.

Ces essais ont mesuré à nouveau les effets hémodynamiques après 12 à 14 semaines. COREG a réduit de manière significative la pression artérielle systémique, la pression artérielle pulmonaire, la pression auriculaire droite, la résistance vasculaire systémique et la fréquence cardiaque, tandis que l’indice du volume systémique a été augmenté.

Parmi 839 sujets atteints d’insuffisance cardiaque de classe NYHA II-III traités pendant 26 à 52 semaines dans 4 essais américains contrôlés par placebo.États-Unis contrôlés par placebo, la fraction d’éjection (FE) moyenne du ventricule gauche mesurée par ventriculographie à radionucléide a augmenté de 9 unités FE (%) chez les sujets recevant COREG et de 2 unités FE chez les sujets sous placebo à une dose cible de 25 à 50 mg deux fois par jour. Les effets du carvédilol sur la fraction d’éjection étaient liés à la dose. Les doses de 6,25 mg deux fois par jour, 12,5 mg deux fois par jour et 25 mg deux fois par jour ont été associées à des augmentations corrigées par rapport au placebo de la FE de 5 unités EF, 6 unités EF et 8 unités EF, respectivement ; chacun de ces effets était nominalement significatif sur le plan statistique.

Dysfonction ventriculaire gauche après un infarctus du myocarde

La base des effets bénéfiques de COREG chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche après un infarctus aigu du myocarde n’est pas établie.

Hypertension

Le mécanisme par lequel le β-blocage produit un effet antihypertenseur n’a pas été établi.

L’activité de blocage desβ-adrénorécepteurs a été démontrée dans des études animales et humaines montrant que le carvédilol (1) réduit le débit cardiaque chez les sujets normaux, (2) réduit la tachycardie induite par l’exercice et/ou l’isoprotérénol, et (3) réduit la tachycardie orthostatique réflexe. Un effet β-bloquant significatif des β-adrénorécepteurs est généralement observé dans l’heure qui suit l’administration du médicament.

L’activité bloquante des α1-adrénorécepteurs a été démontrée dans des études humaines et animales, montrant que le carvédilol (1) atténue les effets presseurs de la phényléphrine, (2) provoque une vasodilatation et (3) réduit la résistance vasculaire périphérique. Ces effets contribuent à la réduction de la pression artérielle et sont généralement observés dans les 30 minutes suivant l’administration du médicament.

En raison de l’activité de blocage des récepteurs α1 du carvédilol, la pression artérielle est davantage abaissée en position debout qu’en position couchée, et des symptômes d’hypotension posturale (1,8 %), y compris de rares cas de syncope, peuvent survenir. Après administration orale, lorsque l’hypotension posturale s’est produite, elle a été transitoire et est peu fréquente lorsque COREG est administré avec de la nourriture à la dose initiale recommandée et que les augmentations de titration sont suivies de près .

Chez des patients hypertendus ayant une fonction rénale normale, les doses thérapeutiques de COREG ont diminué la résistance vasculaire rénale sans modification du taux de filtration glomérulaire ou du débit plasmatique rénal. Les changements dans l’excrétion du sodium, du potassium, de l’acide urique et du phosphore chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale étaient similaires après l’administration de COREG et du placebo.

COREG a peu d’effet sur les catécholamines plasmatiques, l’aldostérone plasmatique ou les niveaux d’électrolytes, mais il réduit significativement l’activité rénine plasmatique lorsqu’il est administré pendant au moins 4 semaines. Il augmente également les taux de peptide natriurétique auriculaire.

Pharmacocinétique

COREG est rapidement et largement absorbé après administration orale, avec une biodisponibilité absolue d’environ 25% à 35% en raison d’un degré important de métabolisme de premier passage. Après administration orale, la demi-vie d’élimination terminale moyenne apparente du carvédilol est généralement comprise entre 7 et 10 heures. Les concentrations plasmatiques atteintes sont proportionnelles à la dose orale administrée. Lorsqu’il est administré avec de la nourriture, la vitesse d’absorption est ralentie, comme en témoigne un retard dans le temps pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales, sans différence significative dans l’étendue de la biodisponibilité. La prise de COREG avec de la nourriture devrait minimiser le risque d’hypotension orthostatique.

Le carvédilol est largement métabolisé. Après administration orale de carvédilol radiomarqué à des volontaires sains, le carvédilol ne représentait qu’environ 7 % de la radioactivité totale dans le plasma, mesurée par l’aire sous la courbe (AUC). Moins de 2 % de la dose a été excrétée sous forme inchangée dans l’urine. Le carvédilol est métabolisé principalement par oxydation du cycle aromatique et par glucuronidation.

Les métabolites oxydatifs sont ensuite métabolisés par conjugaison via la glucuronidation et la sulfatation. Les métabolites du carvédilol sont excrétés principalement par la bile dans les fèces. La déméthylation et l’hydroxylation au niveau du cycle phénol produisent 3 métabolites actifs ayant une activité β-bloquante sur les récepteurs. D’après les études précliniques, le métabolite 4′-hydroxyphényle est environ 13 fois plus puissant que le carvédilol pour le β-blocage.

Par rapport au carvédilol, les 3 métabolites actifs présentent une faible activité vasodilatatrice. Les concentrations plasmatiques des métabolites actifs sont environ un dixième de celles observées pour le carvédilol et ont une pharmacocinétique similaire à celle de la molécule mère.

Le carvédilol subit un métabolisme de premier passage stéréosélectif avec des taux plasmatiques de R(+)-carvédilol environ 2 à 3 fois plus élevés que ceux de S(-)-carvédilol après administration orale chez des sujets sains. Les demi-vies d’élimination terminales apparentes moyennes du R(+)-carvédilol varient de 5 à 9 heures, contre 7 à 11 heures pour l’énantiomère S(-)-.

Les principales enzymes P450 responsables du métabolisme du R(+) et du S(-)-carvédilol dans les microsomes hépatiques humains sont le CYP2D6 et le CYP2C9 et, dans une moindre mesure, le CYP3A4, le 2C19, le 1A2 et le 2E1. On pense que le CYP2D6 est l’enzyme principale de la 4′-et 5′-hydroxylation du carvédilol, avec une contribution potentielle du 3A4. Le CYP2C9 aurait une importance primordiale dans la voie de la O-méthylation du S(-)-carvédilol.

Le carvédilol est soumis aux effets du polymorphisme génétique, les mauvais métaboliseurs du débrisoquin (un marqueur du cytochrome P450 2D6) présentant des concentrations plasmatiques de R(+)-carvédilol 2 à 3 fois plus élevées que les métaboliseurs extensifs. En revanche, les concentrations plasmatiques de S(-)-carvédilol ne sont augmentées que de 20 à 25 % environ chez les mauvais métaboliseurs, ce qui indique que cet énantiomère est moins métabolisé par le cytochrome P450 2D6 que le R(+)-carvédilol. La pharmacocinétique du carvédilol ne semble pas être différente chez les mauvais métaboliseurs de la S-méphénytoïne (patients déficients en cytochrome P450 2C19).

Le carvédilol est lié à plus de 98% aux protéines plasmatiques, principalement avec l’albumine. La liaison aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration sur l’intervalle thérapeutique. Le carvédilol est un composé basique et lipophile avec un volume de distribution à l’état d’équilibre d’environ 115 L, indiquant une distribution substantielle dans les tissus extravasculaires. La clairance plasmatique varie de 500 à 700 ml/min.

Populations spécifiques

Infarctus

Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du carvédilol et de ses énantiomères ont augmenté proportionnellement sur la plage de doses de 6,25 à 50 mg chez les sujets atteints d’insuffisance cardiaque. Comparativement aux sujets sains, les sujets atteints d’insuffisance cardiaque présentaient des valeurs moyennes d’ASC et de Cmax plus élevées pour le carvédilol et ses énantiomères, avec des valeurs jusqu’à 50 % à 100 % plus élevées observées chez 6 sujets atteints d’insuffisance cardiaque de classe IV selon la NYHA. La demi-vie d’élimination terminale apparente moyenne du carvédilol était similaire à celle observée chez les sujets sains.

Gériatrique

Les taux plasmatiques de carvédilol sont en moyenne environ 50% plus élevés chez les personnes âgées par rapport aux sujets jeunes. Insuffisance hépatique Par rapport aux sujets sains, les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (cirrhose) présentent une augmentation de 4 à 7 fois des taux de carvédilol. Le carvédilol est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Indemnité pour insuffisance rénale

Bien que le carvédilol soit principalement métabolisé par le foie, des concentrations plasmatiques de carvédilol ont été rapportées comme étant augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Sur la base des données de l’ASC moyenne, des concentrations plasmatiques de carvédilol environ 40 à 50 % plus élevées ont été observées chez les sujets atteints d’hypertension et d’insuffisance rénale modérée à sévère par rapport à un groupe témoin de sujets atteints d’hypertension et ayant une fonction rénale normale. Cependant, les plages de valeurs de l’ASC étaient similaires pour les deux groupes. Les changements dans les pics plasmatiques moyens étaient moins prononcés, environ 12 % à 26 % plus élevés chez les sujets présentant une insuffisance rénale.

Consistant avec son haut degré de liaison aux protéines plasmatiques, le carvédilol ne semble pas être éliminé de manière significative par hémodialyse.

Interactions médicamenteuses

Comme le carvédilol subit un métabolisme oxydatif important, le métabolisme et la pharmacocinétique du carvédilol peuvent être affectés par l’induction ou l’inhibition des enzymes du cytochrome P450.

Amiodarone

Dans un essai pharmacocinétique mené chez 106 sujets japonais souffrant d’insuffisance cardiaque, la coadministration de petites doses de charge et d’entretien d’amiodarone avec le carvédilol a entraîné une augmentation d’au moins 2 fois des concentrations minimales à l’état d’équilibre du S(-)-carvédilol .

Cimétidine

Dans un essai pharmacocinétique mené chez 10 sujets masculins en bonne santé, la cimétidine (1 000 mg par jour) a augmenté de 30 % l’ASC du carvédilol à l’état d’équilibre, sans modification de la Cmax .

Digoxine

Après administration concomitante de carvédilol (25 mg une fois par jour) et de digoxine (0,25 mg une fois par jour) pendant 14 jours, l’ASC à l’état d’équilibre et les concentrations minimales de digoxine ont été augmentées de 14% et 16%, respectivement, chez 12 sujets hypertendus .

Glyburide

Chez 12 sujets sains, l’administration combinée de carvédilol (25 mg une fois par jour) et d’une dose unique de glyburide n’a pas entraîné d’interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente pour l’un ou l’autre des composés.

Hydrochlorothiazide

Une dose orale unique de carvédilol 25 mg n’a pas modifié la pharmacocinétique d’une dose orale unique d’hydrochlorothiazide 25 mg chez 12 sujets hypertendus. De même, l’hydrochlorothiazide n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du carvédilol.

Rifampine

Dans un essai pharmacocinétique mené chez 8 sujets masculins en bonne santé, la rifampine (600 mg par jour pendant 12 jours) a diminué l’ASC et la Cmax du carvédilol d’environ 70 % .

Torsemide

Dans un essai mené chez 12 sujets sains, l’administration orale combinée de carvédilol 25 mg une fois par jour et de torsemide 5 mg une fois par jour pendant 5 jours n’a pas entraîné de différences significatives dans leur pharmacocinétique par rapport à l’administration des médicaments seuls.

Warfarine

Le carvédilol (12,5 mg deux fois par jour) n’a pas eu d’effet sur les rapports des temps de prothrombine à l’état d’équilibre et n’a pas modifié la pharmacocinétique de la R(+)-et de la S(-)-warfarine après administration concomitante avec la warfarine chez 9 volontaires sains.

Etudes cliniques

Inflammation cardiaque

Un total de 6 975 sujets présentant une insuffisance cardiaque légère à sévère ont été évalués dans des essais contrôlés par placebo du carvédilol.

Infarctus cardiaque léger à modéré

Le carvédilol a été étudié dans 5 essais multicentriques contrôlés par placebo et dans 1 essai contrôlé par voie active (essai COMET) impliquant des sujets atteints d’insuffisance cardiaque légère à modérée.

Quatre essais multicentriques américains, en double aveugle, contrôlés par placebo, ont inclus 1 094 sujets (696 randomisés pour le carvédilol) présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA II-III et une fraction d’éjection inférieure ou égale à 0,35. La grande majorité des patients étaient sous digitaliques, diurétiques et inhibiteurs de l’ECA au début de l’essai. Les patients ont été affectés aux essais en fonction de leur capacité d’exercice. Un essai australo-néo-zélandais en double aveugle, contrôlé par placebo, a recruté 415 sujets (dont la moitié a été randomisée pour le carvédilol) présentant une insuffisance cardiaque moins sévère. Tous les protocoles excluaient les sujets devant subir une transplantation cardiaque pendant les 7,5 à 15 mois de suivi en double aveugle. Tous les sujets randomisés avaient toléré un traitement de 2 semaines par carvédilol 6,25 mg deux fois par jour.

Dans chaque essai, il y avait un critère d’évaluation primaire, soit la progression de l’insuffisance cardiaque (1 essai américain), soit la tolérance à l’effort (2 essais américains répondant aux objectifs de recrutement et l’essai Australie-Nouvelle-Zélande). De nombreux critères d’évaluation secondaires ont été spécifiés dans ces essais, notamment la classification NYHA, les évaluations globales des patients et des médecins et les hospitalisations pour cause de maladie cardiovasculaire. D’autres analyses non planifiées prospectivement comprenaient la somme des décès et le nombre total d’hospitalisations cardiovasculaires. Dans les situations où les critères d’évaluation primaires d’un essai ne montrent pas un bénéfice significatif du traitement, l’attribution de valeurs de signification aux autres résultats est complexe, et ces valeurs doivent être interprétées avec prudence.

Les résultats des essais américains. et de l’Australie-Nouvelle-Zélande sont les suivants :

Soufflage de la progression de l’insuffisance cardiaque

Un essai multicentrique américain (366 sujets) avait pour critère principal la somme de la mortalité cardiovasculaire, de l’hospitalisation cardiovasculaire et de l’augmentation durable des médicaments de l’insuffisance cardiaque. La progression de l’insuffisance cardiaque a été réduite, au cours d’un suivi moyen de 7 mois, de 48 % (P = 0,008).

Dans l’essai Australie-Nouvelle-Zélande, les décès et le nombre total d’hospitalisations ont été réduits d’environ 25 % sur 18 à 24 mois. Dans les 3 plus grands essais américains, les décès et les hospitalisations totales ont été réduits de 19%, 39% et 49%, nominalement statistiquement significatifs dans les 2 derniers essais. Les résultats de l’Australie-Nouvelle-Zélande étaient statistiquement limites.

Mesures fonctionnelles

Aucun des essais multicentriques n’avait la classification NYHA comme critère principal, mais tous ces essais l’avaient comme critère secondaire. Il y avait au moins une tendance à l’amélioration de la classe NYHA dans tous les essais. La tolérance à l’effort était le critère d’évaluation principal dans 3 essais ; dans aucun d’entre eux, un effet statistiquement significatif n’a été trouvé.

Mesures subjectives

La qualité de vie liée à la santé, mesurée par un questionnaire standard (critère d’évaluation principal dans 1 essai), n’a pas été affectée par le carvédilol. Cependant, les évaluations globales des patients et des investigateurs ont montré une amélioration significative dans la plupart des essais.

Mortalité

Le décès n’était pas un critère d’évaluation pré-spécifié dans aucun essai, mais a été analysé dans tous les essais. Globalement, dans ces 4 essais américains, la mortalité a été réduite, de manière nominalement significative dans 2 essais.

L’essai COMET

Dans cet essai en double aveugle, 3 029 sujets présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA II-IV (fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure ou égale à 35 %) ont été randomisés pour recevoir soit du carvédilol (dose cible : 25 mg deux fois par jour), soit du tartrate de métoprolol à libération immédiate (dose cible : 50 mg deux fois par jour). L’âge moyen des sujets était d’environ 62 ans, 80 % étaient des hommes et la fraction d’éjection ventriculaire gauche moyenne au départ était de 26 %. Environ 96 % des sujets présentaient une insuffisance cardiaque de classe II ou III selon la NYHA. Le traitement concomitant comprenait des diurétiques (99 %), des inhibiteurs de l’ECA (91 %), des digitaliques (59 %), des antagonistes de l’aldostérone (11 %) et des hypolipidémiants de type « statine » (21 %). La durée moyenne du suivi était de 4,8 ans. La dose moyenne de carvédilol était de 42 mg par jour.

L’essai comportait 2 critères de jugement principaux : la mortalité toutes causes confondues et le composite décès plus hospitalisation toutes raisons confondues. Les résultats de COMET sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous. La mortalité toutes causes confondues a eu le plus grand poids statistique et a été le principal déterminant de la taille de l’essai. La mortalité toutes causes confondues était de 34 % chez les sujets traités par le carvédilol et de 40 % dans le groupe métoprolol à libération immédiate (P = 0,0017 ; hazard ratio = 0,83, IC à 95 % : 0,74 à 0,93). L’effet sur la mortalité était principalement dû à une réduction des décès cardiovasculaires. La différence entre les 2 groupes en ce qui concerne le critère d’évaluation composite n’était pas significative (P = 0,122). La survie moyenne estimée était de 8,0 ans avec le carvédilol et de 6,6 ans avec le métoprolol à libération immédiate.

Tableau 3. Résultats de COMET

End Point	Carvedilol n = 1,511	Métoprolol n = 1,518	Hazard Ratio	(IC 95%)
Mortalité toutes causes confondues	34%	40%	0.83	0,74 – 0,93
Mortalité + toutes les hospitalisations	74%	76%	0.94	0,86 – 1,02	Mortalité cardiovasculaire	30%	35%	0.80	0,70 – 0,90	Mort subite	14%	17%	0,81	0,68 – 0.97
Mort par insuffisance circulatoire	11%	13%	0,83	0,67 – 1,02
Mort par accident vasculaire cérébral	0,9%	2.5%	0,33	0,18 – 0,62

On ne sait pas si cette formulation de métoprolol, quelle que soit la dose, ou cette faible dose de métoprolol, quelle que soit la formulation, a un effet sur la survie ou l’hospitalisation des patients atteints d’insuffisance cardiaque. Ainsi, cet essai prolonge la période pendant laquelle le carvédilol manifeste des avantages sur la survie dans l’insuffisance cardiaque, mais il ne constitue pas une preuve que le carvédilol améliore le résultat par rapport à la formulation de métoprolol (TOPROL-XL) présentant des avantages dans l’insuffisance cardiaque.

Insuffisance cardiaque sévère (COPERNICUS)

Dans un essai en double aveugle (COPERNICUS), 2 289 sujets présentant une insuffisance cardiaque au repos ou à l’effort minime et une fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure à 25 % (moyenne 20 %), malgré la prise de digitaliques (66 %), de diurétiques (99 %) et d’IEC (89 %), ont été randomisés entre placebo et carvédilol. Le carvédilol a été titré à partir d’une dose initiale de 3,125 mg deux fois par jour jusqu’à la dose maximale tolérée ou jusqu’à 25 mg deux fois par jour sur une période minimale de 6 semaines. La plupart des sujets ont atteint la dose cible de 25 mg. L’essai a été mené en Europe de l’Est et de l’Ouest, aux États-Unis, en Israël et au Canada. Un nombre similaire de sujets par groupe (environ 100) se sont retirés pendant la période de titration.

Le principal critère d’évaluation de l’essai était la mortalité toutes causes confondues, mais la mortalité spécifique à une cause et le risque de décès ou d’hospitalisation (total, cardiovasculaire , ou insuffisance cardiaque ) ont également été examinés. Les données de l’essai en développement ont été suivies par un comité de surveillance des données, et les analyses de mortalité ont été ajustées pour ces multiples regards. L’essai a été arrêté après un suivi médian de 10 mois en raison d’une réduction observée de 35 % de la mortalité (de 19,7 % par patient-année sous placebo à 12,8 % sous carvédilol ; hazard ratio 0,65, IC 95 % : 0,52 à 0,81, P = 0,0014, ajusté) (voir figure 1). Les résultats de COPERNICUS sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4. Résultats de l’essai COPERNICUS chez des sujets atteints d’insuffisance cardiaque sévère

Point final	Placebo (n = 1,133)	Carvédilol (n = 1,156)	Hazard Ratio (95% CI)	% Réduction	Nominal Valeur P
Mortalité	190	130	0.65 (0,52 – 0,81)	35	0.00013
Mortalité + toutes les hospitalisations	507	425	0,76 (0,67 – 0,87)	24	0.00004	Mortalité + hospitalisation CV	395	314	0,73 (0,63 – 0,84)	27	0.00002	Mortalité + hospitalisation pour HF	357	271	0,69 (0,59 – 0,81)	31	0.000004	Cardiovasculaire = CV ; Insuffisance cardiaque = HF.

Figure 1. Analyse de survie pour COPERNICUS (en intention de traiter)

L’effet sur la mortalité résultait principalement d’une réduction du taux de mort subite chez les sujets sans aggravation de l’insuffisance cardiaque.

Les évaluations globales des patients, dans lesquelles les sujets traités par le carvédilol ont été comparés au placebo, étaient basées sur des auto-évaluations périodiques pré-spécifiées des patients concernant le fait que l’état clinique après le traitement montrait une amélioration, une aggravation ou aucun changement par rapport au départ. Les sujets traités par carvédilol ont montré des améliorations significatives dans les évaluations globales par rapport à ceux traités par placebo dans COPERNICUS.

Le protocole précisait également que les hospitalisations seraient évaluées. Moins de sujets sous COREG que sous placebo ont été hospitalisés pour quelque raison que ce soit (372 contre 432, P = 0,0029), pour des raisons cardiovasculaires (246 contre 314, P = 0,0003) ou pour une aggravation de l’insuffisance cardiaque (198 contre 268, P = 0,0001).

COREG a eu un effet cohérent et bénéfique sur la mortalité toutes causes confondues ainsi que sur les points finaux combinés de la mortalité toutes causes confondues plus l’hospitalisation (totale, CV ou pour insuffisance cardiaque) dans la population globale de l’essai et dans tous les sous-groupes examinés, y compris les hommes et les femmes, les personnes âgées et les personnes non âgées, les Noirs et les non Noirs, et les diabétiques et les non-diabétiques (voir la figure 2).

Figure 2. Effets sur la mortalité des sous-groupes dans COPERNICUS

Dysfonction ventriculaire gauche après infarctus du myocarde

CAPRICORN était un essai en double aveugle comparant le carvédilol et le placebo chez 1,959 sujets présentant un infarctus du myocarde récent (dans les 21 jours) et une fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure ou égale à 40 %, avec (47 %) ou sans symptômes d’insuffisance cardiaque. Les sujets recevant du carvédilol ont reçu 6,25 mg deux fois par jour, titré selon la tolérance jusqu’à 25 mg deux fois par jour. Les sujets devaient avoir une pression artérielle systolique supérieure à 90 mm Hg, une fréquence cardiaque en position assise supérieure à 60 battements par minute et aucune contre-indication à l’utilisation de β-bloquants. Le traitement de l’infarctus index comprenait de l’aspirine (85 %), des β-bloquants IV ou oraux (37 %), des dérivés nitrés (73 %), de l’héparine (64 %), des thrombolytiques (40 %) et une angioplastie aiguë (12 %). Le traitement de fond comprenait des inhibiteurs de l’ECA ou des bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine (97 %), des anticoagulants (20 %), des hypolipidémiants (23 %) et des diurétiques (34 %). Les caractéristiques de base de la population comprenaient un âge moyen de 63 ans, 74 % d’hommes, 95 % de personnes de race blanche, une pression artérielle moyenne de 121/74 mm Hg, 22 % de diabétiques et 54 % d’hypertendus. La posologie moyenne atteinte du carvédilol était de 20 mg deux fois par jour ; la durée moyenne du suivi était de 15 mois.

La mortalité toutes causes confondues était de 15 % dans le groupe placebo et de 12 % dans le groupe carvédilol, ce qui indique une réduction du risque de 23 % chez les sujets traités par carvédilol (IC 95 % : 2 % à 40 %, P = 0,03), comme le montre la figure 3. Les effets sur la mortalité dans divers sous-groupes sont présentés dans la figure 4. Presque tous les décès étaient d’origine cardiovasculaire (qui ont été réduits de 25 % par le carvédilol), et la plupart de ces décès étaient soudains ou liés à une insuffisance de la pompe (ces deux types de décès ont été réduits par le carvédilol). Un autre critère d’évaluation de l’essai, la mortalité totale et l’hospitalisation toutes causes confondues, n’a pas montré d’amélioration significative.

On a également observé une réduction significative de 40 % des infarctus du myocarde fatals ou non fatals dans le groupe traité par le carvédilol (IC 95 % : 11 % à 60 %, P = 0,01). Une réduction similaire du risque d’infarctus du myocarde a également été observée dans une méta-analyse des essais contrôlés par placebo du carvédilol dans l’insuffisance cardiaque.

Figure 3. Analyse de survie pour CAPRICORN (en intention de traiter)

Figure 4. Effets sur la mortalité des sous-groupes dans CAPRICORN

Hypertension

COREG a été étudié dans 2 essais contrôlés par placebo qui ont utilisé une posologie biquotidienne à des doses quotidiennes totales de 12.5 à 50 mg. Dans ces essais et dans d’autres, la dose de départ ne dépassait pas 12,5 mg. À 50 mg par jour, COREG a réduit la pression artérielle minimale en position assise (12 heures) d’environ 9/5,5 mm Hg ; à 25 mg par jour, l’effet était d’environ 7,5/3,5 mm Hg. Les comparaisons entre la pression artérielle minimale et maximale ont montré un rapport entre la pression artérielle minimale et maximale d’environ 65 %. La fréquence cardiaque a diminué d’environ 7,5 battements par minute à 50 mg par jour. En général, comme c’est le cas pour les autres β-bloquants, les réponses étaient plus faibles chez les sujets noirs que chez les sujets non noirs. Il n’y avait pas de différence de réponse liée à l’âge ou au sexe.

Le pic de l’effet antihypertenseur est survenu 1 à 2 heures après une dose. La réponse tensionnelle liée à la dose s’est accompagnée d’une augmentation des effets indésirables liée à la dose.

Hypertension avec diabète de type 2

Dans un essai en double aveugle (GEMINI), COREG, ajouté à un IEC ou à un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine, a été évalué dans une population présentant une hypertension légère à modérée et un diabète de type 2 bien contrôlé. Le taux moyen d’HbA1c au départ était de 7,2 %. COREG a été titré à une dose moyenne de 17,5 mg deux fois par jour et maintenu pendant 5 mois. COREG n’a pas eu d’effet négatif sur le contrôle glycémique, d’après les mesures de l’HbA1c (changement moyen par rapport à la ligne de base de 0,02 %, IC95 % : -0,06 à 0,10, P = NS) ,

.