Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avec altérations du lymphome kinase anaplasique (ALK) est un sous-type agressif qui n’est pas associé au tabagisme, et les individus qui présentent cette maladie ont tendance à être plus jeunes que le patient typique du NSCLC, de 10 à 15 ans en moyenne.
« Ces patients ont une réelle propension à avoir une maladie métastatique au moment du diagnostic, et ont une propension à la propagation métastatique au cerveau », a déclaré Alice Shaw, MD, PhD, responsable mondiale de l’oncologie clinique translationnelle aux Instituts Novartis pour la recherche biomédicale et ancienne directrice du Centre des cancers thoraciques au Massachusetts General Hospital à Boston.
Dans le CBNPC ALK-positif, le gène ALK fusionne avec un autre gène, l’EML4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4), produisant une protéine ALK unique qui favorise une croissance cellulaire anormale et incontrôlée.
« Nous l’observons chez environ 4 à 5% de nos patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules, c’est donc une petite part de ce gâteau », a déclaré Shaw à Medpage Today. « Mais il y a tellement de patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules que même 4 à 5 % représentent un grand nombre absolu de patients. Et ce n’est pas seulement aux États-Unis, mais dans le monde entier. »
Le développement de thérapies ciblées pour le NSCLC ALK-positif au cours des douze dernières années a eu un impact significatif sur l’histoire naturelle de la maladie. Selon Shaw, en l’absence des thérapies ciblées ALK, les patients atteints de NSCLC ALK-positif étaient traités par chimiothérapie cytotoxique et avaient une survie globale médiane de l’ordre de 12 à 16 mois.
« Et rappelez-vous, il s’agit généralement de jeunes, en bonne santé, qui n’ont jamais fumé et qui sont confrontés à un cancer du poumon métastatique, donc ce sont des chances très sombres à l’époque », a déclaré Shaw. « Aujourd’hui, ce que nous avons constaté dans de nombreuses études, c’est que les patients atteints de ce type de cancer du poumon vivent en moyenne plus de cinq ans, voire huit ans dans certaines études. Donc, ces thérapies ALK ont considérablement amélioré les résultats. »
Le premier de ces traitements ciblés était l’inhibiteur ALK crizotinib (Xalkori), qui a reçu une approbation accélérée de la FDA en 2011 pour le traitement des patients atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique ALK-positif, et a été pleinement approuvé en 2013.
Le crizotinib a fonctionné « incroyablement bien », a déclaré Shaw. « Il présentait des taux de réponse élevés et, à l’époque, la survie médiane sans progression était plutôt bonne, de l’ordre de 9 à 10 mois, ce qui, dans le cancer du poumon non à petites cellules, est plutôt bon. Donc, cela a vraiment permis à de nombreux patients à l’époque de bénéficier du crizotinib. »
Depuis, explique Shaw, la recherche a commencé à se concentrer sur les mécanismes de résistance au crizotinib, ainsi qu’à identifier les patients qui présentaient des mutations au sein de l’ALK qui entraînaient une résistance au crizotinib. Cela a alimenté le développement d’une deuxième génération d’inhibiteurs d’ALK — alectinib (Alecensa), ceritinib (Zykadia) et brigatinib (Alunbrig).
« Ceux-ci sont tous plus puissants que le crizotinib, et ils peuvent surmonter les mutations qui peuvent causer la résistance au crizotinib », a déclaré Shaw. « Et ceux-ci sont passés rapidement en clinique. »
En 2014, le céritinib a reçu une approbation accélérée en tant que traitement de deuxième ligne pour les patients atteints de CBNPC métastatique ALK-positif, et en 2017, il a été approuvé en tant que traitement de première ligne sur la base des résultats de l’étude de phase III ASCENT.
En 2017 également, l’alectinib a été approuvé en tant que traitement de première ligne sur la base des résultats de l’étude de phase III ALEX comparant l’alectinib au crizotinib. Le brigatinib a reçu l’approbation de la FDA en tant que traitement de première ligne pour les patients atteints de CBNPC ALK-positifs plus tôt cette année, sur la base des résultats de l’étude de phase III ALTA-1L.
« À l’heure actuelle, l’alectinib est généralement l’agent privilégié en première ligne », a déclaré Jose Pacheco, MD, de la faculté de médecine de l’Université du Colorado à Aurora, à Medpage Today. « Nous savons que le brigatinib a été approuvé, mais l’alectinib est apparu avant le brigatinib en première ligne, et nous savons qu’il fonctionne très bien, que tout le monde le connaît, qu’il fonctionne bien dans le SNC, et qu’il n’y a pas de preuve irréfutable que le brigatinib fonctionne mieux que l’alectinib dans les comparaisons entre essais. Et l’alectinib est très bien toléré. »
Cependant, les patients échouent toujours sous alectinib et autres inhibiteurs de deuxième génération, a déclaré Shaw. « Un inhibiteur d’ALK de troisième génération — le lorlatinib (Lorbrena) — a été développé et est spécifiquement conçu pour pénétrer dans le cerveau à des niveaux élevés, et aussi pour surmonter toutes ces mutations résistantes connues d’ALK, ce que les inhibiteurs de deuxième génération ne peuvent pas faire. »
En 2018, le lorlatinib a reçu l’approbation de la FDA, sur la base d’une étude de phase II, pour les patients atteints de CBNPC ALK-positif qui ont progressé sous crizotinib et au moins un autre inhibiteur d’ALK pour une maladie métastatique, ou dont la maladie a progressé sous alectinib ou ceritinib comme premier traitement par inhibiteur d’ALK pour une maladie métastatique.
Plus récemment, l’essai de phase III CROWN, que Shaw a dirigé alors qu’il était au Massachusetts General Hospital, a montré que le lorlatinib était supérieur au crizotinib en tant que traitement de première ligne du CBNPC ALK-positif avancé.
Dans l’étude portant sur 296 patients, Shaw et ses collègues ont démontré un taux de SSP à 1 an de 78% avec le lorlatinib, contre 39% avec le crizotinib (HR 0,28, IC 95% 0,19-0,41). Les effets indésirables les plus fréquents avec le lorlatinib étaient l’hyperlipidémie, les œdèmes, l’augmentation du poids, la neuropathie périphérique et les effets cognitifs, et il était associé à plus d’effets indésirables de grade 3 et 4 que le crizotinib.
« L’autre chose que nous avons soulignée est que l’activité sur le SNC de ce médicament est assez impressionnante en première ligne, et nous nous y attendions en raison de son efficacité après l’échec des inhibiteurs d’ALK précédents », a déclaré Shaw. « Nous avons donc beaucoup travaillé sur le taux de réponse intracrânienne, sur le taux de progression intracrânienne, et la capacité du lorlatinib à traiter les métastases cérébrales, ainsi qu’à prévenir le développement de métastases cérébrales, est très importante. C’est un résultat très important, en particulier dans une population de patients qui est si sujette aux métastases cérébrales. »
Spécifiquement, les chercheurs ont constaté que parmi ceux qui avaient des métastases cérébrales mesurables, 82% des patients sous lorlatinib avaient une réponse intracrânienne contre 23% de ceux sous crizotinib, et 71% de ceux du groupe lorlatinib avaient une réponse complète intracrânienne.
« Les comparaisons entre essais suggèrent que le lorlatinib est meilleur, mais il s’agit de comparaisons entre essais, qui présentent des problèmes car il ne s’agit pas des mêmes populations de patients », a déclaré Pacheco. Cependant, a-t-il ajouté, il existe certains effets secondaires associés au lorlatinib qui peuvent le rendre plus difficile à tolérer que d’autres inhibiteurs d’ALK.
« L’œdème et la neuropathie périphérique sont probablement les deux choses dont mes patients se plaignent le plus souvent et qui sont les principales raisons des réductions de dose », a déclaré Pacheco. « Il peut également provoquer certains effets secondaires cognitifs, que l’on ne voit pas vraiment avec les autres inhibiteurs d’ALK, ce qui peut provoquer une certaine hésitation à l’utiliser. »
Sur lequel de ces médicaments sera préféré en première ligne, Pacheco a suggéré que cela se résumera au profil de sécurité et aux caractéristiques de la maladie.
« Par exemple, si un patient a une très mauvaise hypertension, il peut être moins enclin à utiliser le brigatinib car il peut avoir des problèmes avec l’hypertension », a déclaré Pacheco. « Et si un patient a déjà une certaine neuropathie périphérique, il peut être moins enclin à utiliser le lorlatinib. Donc, notre prise de décision sera maintenant guidée par le profil d’effets secondaires — ce qui est le mieux pour le patient particulier — et certaines caractéristiques de la maladie comme la présence ou l’absence de métastases du SNC ou de symptômes de métastases du SNC, puisque le lorlatinib peut avoir une meilleure efficacité dans le SNC. »
Pour aller de l’avant, Shaw a suggéré que les prochaines étapes ne seront pas nécessairement de développer un médicament de quatrième génération, mais plutôt de mieux comprendre le mécanisme de résistance au lorlatinib.
« Je soupçonne que la plupart de cette résistance sera motivée par ce que nous appelons l’indépendance de l’ALK ou des mécanismes de résistance hors cible, pour lesquels nous aurons besoin de thérapies combinées », a-t-elle déclaré, ajoutant que plusieurs essais cliniques de phase I ont été lancés pour examiner diverses combinaisons avec le lorlatinib, comme avec des inhibiteurs de MEK, MET et SHP2, « tous visant à essayer de surmonter la résistance qui s’est développée au lorlatinib. »
Disclosures
Shaw a déclaré avoir reçu des honoraires de conseil consultatif et des honoraires de conférence de Blueprint Medicines et Foundation Medicine, des honoraires de conseil consultatif de KSQ Therapeutics, un soutien de subvention, versée à son institution, et des honoraires de conseil de Loxo Oncology et Turning Point Therapeutics, des honoraires de conseil de Bayer, Natera, Takeda, EMD Serono, Syros Pharmaceuticals, Chugai Pharmaceutical, Achilles Therapeutics et ArcherDX, un soutien sous forme de subvention, versé à son institution, des honoraires de conseil et des honoraires de conférence d’Ignyta, un soutien sous forme de subvention, versé à son institution, et des honoraires de conseil d’ARIAD Pharmaceuticals, des honoraires de conférence de Guardant Health, des honoraires de conseil, des honoraires de conférence et des honoraires de conseil de Servier, un soutien sous forme de subvention, versé à son institution, des honoraires de conseil, des honoraires de conférence et des honoraires de conseil de Genentech-Roche, et la réception d’un soutien sous forme de subvention, le fait d’être employé par Novartis et la possession d’actions de Novartis.
Pacheco a reçu des honoraires de consultation d’AstraZeneca et de Novartis, des honoraires de Takeda et des fonds de recherche de Pfizer.
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