La carrière de Martin en tant que chanteur commence réellement lorsqu’il rencontre le comédien Jerry Lewis dans un club et qu’ils décident de faire équipe pour former un couple comédie-musique. Ils ont eu du succès dans les clubs. Ils ont ensuite joué dans le film My Friend Irma, qui les a rendus célèbres. Ils ont travaillé ensemble pendant dix ans. Ils ont eu une émission de radio populaire. Ils ont fait d’autres films. Martin a connu un énorme succès tout seul en chantant « That’s Amore ». Son partenariat avec Lewis a pris fin le 26 juillet 1956. Leur dernier film, Hollywood or Bust, est sorti en décembre de la même année aux États-Unis.
Martin faisait partie du Rat Pack, un groupe d’artistes (musiciens et acteurs), dans les années 1950 et 1960. Leur « leader » officieux était Frank Sinatra. (Sinatra appelait personnellement le groupe « The Summit ».) Ils ont tourné des films et donné des spectacles vivants ensemble, dont beaucoup à Las Vegas, dans le Nevada.
Martin a eu plus tard sa propre émission de télévision. Il a fait des enregistrements pour Reprise Records, un label de disques lancé par Frank Sinatra. Au plus fort de l’ère du rock and roll, Martin avait encore des disques à succès. Son « Everybody Loves Somebody Sometime » a même détrôné les Beatles de la tête du classement des ventes du Billboard.
Martin a fait des films en solo, qui étaient surtout des comédies. Quatre d’entre eux le mettaient en scène dans le rôle de « Matt Helm », un espion comme James Bond. Martin est également apparu dans des films dramatiques, comme Rio Bravo et Airport. Lorsqu’il chantait sur scène ou à la télévision, il avait toujours un verre à cocktail avec lui. La plupart des gens pensaient qu’il buvait du whisky pendant qu’il chantait. Mais en réalité, il buvait du jus de pomme tout le temps. Hors scène, Martin appréciait le whisky Jack Daniels, et le vin rouge.
Son émission de télévision a été annulée en 1975, mais il a continué à la télévision avec The Dean Martin Celebrity Roasts, une série d’émissions spéciales qui se moquait des dîners de témoignages de célébrités. D’autres comédiens et acteurs apparaissaient et, au lieu de faire l’éloge de l’invité d’honneur, se moquaient de lui. Aucune des moqueries n’était sérieuse, cependant, et tout le monde s’amusait généralement lors des rôtis. Les émissions spéciales ont duré jusqu’en 1984.