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Rachel Levene, MD, Mark K. Su, MD, MPH
New York City Poison Center
L’infirmière vient vous voir et vous dit :  » Hé, vous vous souvenez de cet enfant de 5 ans qui a besoin du scanner pour lequel vous avez commandé du midazolam ? Il a reçu les médicaments et a complètement paniqué. Que voulez-vous faire maintenant ?
Introduction
Les benzodiazépines sont l’un des psychotropes les plus largement prescrits et les médicaments sédatifs-hypnotiques les plus fréquemment utilisés en hospitalisation, avec des dépenses de santé annuelles estimées à 400 000 000 $.1,2 Elles exercent leur effet pharmacologique en activant le récepteur de l’acide γ-aminobutyrique (GABAA), augmentant par la suite la fréquence d’ouverture des canaux chlorure et l’inhibition médiée par le GABA. Cela produit généralement un effet calmant systémique, qui se manifeste par la sédation, l’anxiolyse et l’amnésie. Cependant, des rapports font état d’une réaction paradoxale ou désinhibitrice après l’administration de benzodiazépines, caractérisée par une excitation et une hostilité aiguës. Ces caractéristiques cliniques comprennent, sans s’y limiter, l’agitation, l’agressivité, la violence, les mouvements excessifs, la bavardise, les pleurs excessifs, l’impulsivité, l’irritabilité, la confusion, le comportement suicidaire et l’augmentation des crises chez les épileptiques.8,9 Compte tenu d’une utilisation aussi répandue, la reconnaissance et le traitement des réactions paradoxales aux benzodiazépines sont une partie essentielle de la pratique de la médecine d’urgence.

Epidémiologie
Décrites pour la première fois en 1960 par Ingram et Timbury, les réactions paradoxales aux benzodiazépines ont été rapportées chez trois patients, qui ont été notés comme ayant une énergie accrue, une hostilité et une irritabilité après la prise de chlordiazépoxide3. Depuis lors, un nombre croissant de cas ont été rapportés dans la littérature médicale. En 1980, Litchfield a examiné 16 000 patients dentaires qui avaient reçu du diazépam par voie intraveineuse et a constaté que 29 % des cas présentaient des réactions paradoxales, décrites comme de la bavardise, des pleurs, de la rage et une perte d’inhibition. Ces résultats ont été notés comme ayant une incidence accrue avec des doses plus élevées dans la population générale et des doses de routine chez les patients plus jeunes (3-19 ans)4. En 1997, Massanari et al ont trouvé un taux d’incidence de 1,4 % (n=2617) de ces réactions paradoxales chez des enfants subissant une endoscopie avec une sédation par midazolam et mépéridine5.

Bien que ces réactions soient bien caractérisées dans la littérature scientifique et les rapports de cas, les grandes revues systématiques ont toujours rapporté leur taux d’incidence comme étant de 1 à 2 %, de nombreuses sources citant même <1 %.6,7,8 Malgré cette faible prévalence, il semble que certains facteurs de risque augmentent la susceptibilité à développer des réactions paradoxales, notamment : le sexe masculin, les toxicomanes récréatifs, les troubles psychiatriques, les schémas posologiques élevés et les âges extrêmes6,9. En examinant la relation entre l’âge des enfants et la dose de midazolam sur les réactions paradoxales, Shin et al (2013) ont conclu que les enfants de moins de 3 ans qui recevaient une dose élevée de midazolam par voie intraveineuse étaient plus exposés aux réactions au midazolam10. Il a été postulé que la vulnérabilité associée à l’âge est une altération secondaire des réponses pharmacodynamiques aux benzodiazépines. Cependant, plus important que l’âge, le contrôle des impulsions semble être le facteur de risque le plus important de désinhibition, les difficultés d’apprentissage et les troubles neurologiques présentant les plus grands risques pour les patients.
Pathophysiologie
La pathophysiologie à l’origine de ces présentations reste peu claire ; cependant, plusieurs hypothèses ont tenté d’en élucider les mécanismes. Le déséquilibre de la sérotonine a été décrit comme l’impulsion de la désinhibition et de l’incapacité à contrôler un comportement socialement inacceptable. L’inhibition des benzodiazépines contribuerait à une perte de retenue corticale chez certains patients, facilitant l’excitation. Enfin, une susceptibilité génétique a été décrite après que des études sur des jumeaux monozygotes aient révélé de multiples formes alléliques des récepteurs des benzodiazépines sur les canaux GABAA, ce qui peut entraîner des réponses pharmacodynamiques variables11, 12.
Management
Traditionnellement un diagnostic d’exclusion, si une réaction paradoxale aux benzodiazépines est suspectée, l’agent incriminé doit être immédiatement interrompu. La prise en charge par l’observation peut être suffisante13 ; cependant, une tranquillisation peut être nécessaire. De faibles doses de kétamine, de propofol, de physostigmine et d’halopéridol ont toutes été rapportées comme étant efficaces.9
En outre, le flumazénil, un antagoniste compétitif des benzodiazépines avec un effet rapide de 1 à 3 minutes, s’est avéré efficace pour inverser la toxicité7,14. Un régime acceptable de flumazénil comprend 0,1-0,5 mg IV chez les adultes (0,01mg/kg chez les enfants), titré en utilisant la même dose à une minute d’intervalle, avec une dose maximale de 1mg toutes les vingt minutes.6 Cependant, l’effet peut être transitoire et nécessiter des doses multiples, étant donné la courte demi-vie du flumazénil par rapport à certaines benzodiazépines à longue durée d’action15. Il convient de noter que le flumazénil doit être utilisé avec prudence chez les patients qui sont des utilisateurs chroniques de benzodiazépines ; ou qui ont des antécédents de crises contrôlées par des benzodiazépines ; ou qui ont des antécédents de dysrythmies cardiaques.
Conclusion
Les réactions paradoxales aux benzodiazépines représentent des événements indésirables médicamenteux rares et sans danger pour la vie. Malgré leur faible prévalence apparente, les cliniciens doivent maintenir un indice de suspicion élevé lorsque des benzodiazépines sont administrées à des patients à haut risque, tels que les enfants, les personnes âgées, les hommes, les consommateurs récréatifs et les personnes souffrant de troubles psychiatriques. Une reconnaissance rapide et une intervention pharmacologique rapide sont généralement suffisantes pour contrer cet effet indésirable réversible des médicaments.

1. Bond AJ. Désinhibition comportementale induite par les médicaments : incidence, mécanismes et implications thérapeutiques. CNS Drugs.1998 ; 9 (1) : 41-57. doi:10.2165/00023210-199809010-00005
2. Hall & Zisook (1981). Réactions paradoxales aux benzodiazépines. Br. J. clin. Pharmac. 11, 99S-104S
3. Ingram, JM & Timbury, GC. Effets secondaires du Librium.1960 ; Lancet, 2, 766.
4. Litchfield BN. Complications du diazépam intraveineux-réactions psychologiques indésirables (une évaluation de 16 000 cas). Anesth Prog. 1980;28:175-183.
5. Massanari M, Novitski J, Reinstein LJ. Réactions paradoxales chez les enfants associées à l’utilisation du midazolam pendant l’endoscopie. Clin Pediatr (Phila). 1997;36:681-684.
6. Robin C, Trieger N. Paradoxical reactions to benzodiazepines in intravenous sedation : a report of 2 cases and review of the literature. Anesthesia progress. 2002;49(4):128-32. ; PubMed Central PMCID : PMC2007411
7. Tae CH, Kang KJ, Min BH, Ahn JH, Kim S, Lee JH, et al. Réaction paradoxale au midazolam chez les patients subissant une endoscopie sous sédation : Incidence, facteurs de risque et effet du flumazénil. Maladies digestives et hépatiques : journal officiel de la Société italienne de gastroentérologie et de l’Association italienne pour l’étude du foie. 2014 ; 46(8):710-5. doi : 10.1016/j.dld.2014.04.007
8. Mancuso C. E., Gabay M., Tanzi M. G. Réactions paradoxales aux benzodiazépines : revue de la littérature et options de traitement. Pharmacothérapie. 2004;24(9):1177-1185. doi : 10.1592/phco.24.13.1177.38089
9. Moon Y. E. Réaction paradoxale au midazolam chez les enfants. Journal coréen d’anesthésiologie. 2013;65(1):2-3. doi : 10.4097/kjae.2013.65.1.2
10. Shin YH, Kim MH, Lee JJ, Choi SJ, Gwak MS, Lee AR, et al. The effect of midazolam dose and age on the paradoxical midazolam reaction in Korean pediatric patients. Korean J Anesthesiol. 2013 ; 65:9-13
11. Short TG, Forrest P, Galletly DC. Réactions paradoxales aux benzodiazépines : un phénomène génétiquement déterminé ? Anaesth Intensive Care. 1987;15(3):330-331
12. Tallman JF, Gallager DW. Le système Gaba-ergique : un lieu d’action des benzodiazépines. Ann Rev Neurosci. 1985;8:21- 44.
13. Pena BM, Krauss B. Adverse events of procedural sedation and analgesia in a pediatric emergency department. Ann Emerg Med. 1999 ; 34(4 Pt 1):483-491
14. Rodrigo CR. Le flumazénil inverse les réactions paradoxales avec le midazolam. Anesth Prog. 1991;38:65-68.
15. Paton C. « Benzodiazépines et désinhibition : une revue » (PDF). Psychiatr Bull R Coll Psychiatr. 2002 ; 26 (12) : 460 2. doi : 10.1192/pb.26.12.460.

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