Description de l’étude proposée A. Fondement scientifique : L’abus et la dépendance à l’alcool représentent un spectre de comportements inadaptés avec un énorme impact sur la santé publique, en particulier pour la population des vétérans américains. Les symptômes dépressifs sont fréquemment comorbides avec les troubles de la consommation d’alcool, mais malgré l’utilisation fréquente des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS) dans la pratique clinique, les essais cliniques avec ces agents pour les troubles de la consommation d’alcool ont donné des résultats mitigés concernant leur impact sur le comportement de consommation.
La caractérisation des sujets alcooliques sur la base de variables démographiques, de la sévérité de la dépendance et de la symptomatologie psychiatrique a révélé une divergence dans la réponse au traitement par les ISRS parmi les différents sous-types d’alcooliques (dépendance alcoolique moins sévère de « type A » vs plus sévère de « type B ». Les alcooliques de type A ont montré une tendance à la diminution de leur comportement de consommation d’alcool dans les essais cliniques avec les ISRS, alors que les alcooliques de type B ont montré une tendance dans la direction opposée. La littérature n’offre pas d’explication à cette divergence, et par conséquent, il n’est pas clair comment ces résultats de recherche peuvent être appliqués cliniquement.
Comme la perfusion intraveineuse (iv) de citalopram (40 mg) contourne le métabolisme hépatique, une seule perfusion produit une concentration cliniquement pertinente dans le cerveau humain, et la concentration cérébrale reste stable jusqu’à 4 h après la perfusion, et est bien tolérée. Une perfusion unique réduit le potentiel de liaison des récepteurs dopaminergiques striataux d’une ampleur comparable à l’effet d’un traitement oral chronique par le citalopram, tel que mesuré par tomographie par émission de positrons (TEP). L’expérience subjective de l’envie d’alcool chez les personnes alcoolodépendantes a été associée à une diminution de la disponibilité des récepteurs dopaminergiques dans le striatum via la TEP.
Signification de la recherche : L’abus et la dépendance à l’alcool se produisent à un taux plus élevé chez les anciens combattants que dans l’ensemble de la population américaine, et la présence de symptômes dépressifs comorbides amplifie les risques pour la santé des anciens combattants touchés. Bien que des médicaments approuvés par la FDA soient disponibles pour traiter la dépendance à l’alcool, leur efficacité globale est faible par rapport aux traitements psychosociaux disponibles. Étant donné que les ISRS sont fréquemment utilisés dans les populations de vétérans présentant des symptômes dépressifs et des troubles liés à la consommation d’alcool, il est certain que de nombreux vétérans souffrant d’une dépendance à l’alcool de type B reçoivent une intervention pharmacologique qui peut exacerber leur comportement de consommation d’alcool, augmentant ainsi la morbidité. Une meilleure compréhension des variables cliniques au niveau du patient qui peuvent entraîner une mauvaise réponse au traitement par ISRS permettrait aux cliniciens de disposer de meilleurs outils pour distinguer les anciens combattants alcooliques susceptibles de s’aggraver et d’éviter que ce qui devait être une intervention médicale bénéfique n’aggrave l’évolution clinique d’un ancien combattant. Cette recherche est bien adaptée à une population de vétérans en raison de la forte proportion de vétérans souffrant de dépendance à l’alcool.
C. Objectifs du programme : Le candidat a une solide expérience en psychiatrie clinique de la toxicomanie, et il cherche à atteindre deux objectifs grâce au programme de formation proposé : 1) devenir un expert dans le domaine de la recherche sur la dépendance à l’alcool chez l’homme, et 2) apprendre les techniques de recherche TEP. L’environnement de travail du candidat au West Los Angeles Veterans Administration Medical Center (WLAVA), en collaboration avec des collègues de l’UCLA, offre une infrastructure idéale pour cette formation. Il sera encadré par des experts renommés dans ces domaines, les docteurs Arthur Brody et Edythe London. Les mentors ont plusieurs études en cours financées par des subventions du NIH et du VA dans le domaine de la recherche sur l’alcool et d’autres troubles de la dépendance, avec des liens étroits avec l’infrastructure de recherche TEP du VA. Dans le cadre de sa formation, le candidat assistera à plusieurs cours et ateliers à l’UCLA sur des sujets de neuroimagerie fondamentaux en rapport avec la TEP (statistiques, neuroimagerie, neuroanatomie), ainsi que des cours sur les bases neurobiologiques de la dépendance. Il assistera également à des conférences annuelles sur la dépendance à l’alcool (réunion annuelle de la Research Society on Alcoholism) et la neuro-imagerie (par exemple, réunion annuelle de la Society for Nuclear Medicine), et rencontrera régulièrement ses mentors. Le candidat prévoit de soumettre une demande de subvention NIH R01 et/ou VA Merit Review vers la fin de la période de la bourse. À long terme, il prévoit de fonder une carrière de recherche indépendante en étudiant les approches neuropharmacologiques pour traiter et comprendre les troubles de la consommation de substances, en se concentrant principalement sur l’alcool.
D. Conception du projet et méthodes : Ce projet propose d’étudier 20 personnes dans chacun des 3 groupes (dépendance à l’alcool de type A, dépendance à l’alcool de type B, et sujets témoins sains) pour une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, au sein des sujets, en ambulatoire, avec du citalopram iv (40 mg et du sérum physiologique, en ordre contrebalancé) et un scanner TEP au fallypride. Les participants doivent être en bonne santé physique, ne pas avoir d’antécédents de symptômes de sevrage alcoolique compliqués (par exemple, convulsions, delirium tremens), être âgés de 21 à 55 ans et ne pas prendre de médicaments psychoactifs. La typologie des sujets alcoolo-dépendants sera évaluée d’après Kampman et al. (2007). Les objectifs du projet sont les suivants 1) déterminer si le citalopram iv (40 mg) affecte les mesures de l’envie d’alcool par rapport à une perfusion de contrôle iv saline en aveugle ; 2) déterminer le changement de la disponibilité des récepteurs D2/3 de la dopamine striatale (mesurée en tant que potentiel de liaison pour le radiotraceur) avec le citalopram iv (40 mg) par rapport à la solution saline iv par TEP au fallypride ; et 3) évaluer si les changements de la disponibilité des récepteurs D2/3 striataux avec le citalopram iv (40 mg, par rapport au contrôle salin iv) sont liés aux mesures de l’envie d’alcool chez les sujets.
E. Description de la ou des interventions/traitements : Par le biais d’une publicité sur Internet, les participants intéressés seront invités à appeler un numéro de téléphone pour un dépistage téléphonique anonyme, et les personnes qui réussiront le dépistage téléphonique seront invitées à la WLAVA pour une visite de dépistage. Les sujets potentiels répondront aux critères de dépendance à l’alcool (via le SCID ; à l’exception des sujets témoins), ne prendront pas de médicaments psychotropes, seront en bonne santé physique (selon les antécédents cliniques, l’examen physique et les analyses de laboratoire) et ne seront pas dépendants d’autres substances (SCID ; à l’exception de la nicotine). Après la sélection, les participants qualifiés seront invités à participer à une imagerie par résonance magnétique structurelle (IRMs) à des fins d’enregistrement du PET scan, et à deux sessions expérimentales d’une journée à la WLAVA, au cours desquelles ils recevront des perfusions de citalopram par voie intraveineuse (40 mg et solution saline, en double aveugle) ; au moins une semaine séparera les jours de perfusion pour permettre aux participants de retrouver leur fonctionnement de base entre les sessions. Après chaque perfusion, les participants seront soumis pendant environ 30 minutes à des questionnaires sur papier et sur ordinateur conçus pour évaluer l’humeur et d’autres symptômes psychiatriques, et pendant environ 15 minutes à une évaluation de l’état de base et de l’envie d’alcool induite par les indices. Ensuite, les participants seront soumis à une TEP au fallypride (~2h) pour évaluer la disponibilité des récepteurs D2/3 dans le striatum. Une fois les perfusions et les scanners TEP terminés, les participants seront libérés de l’étude. Les participants seront indemnisés pour leur participation conformément aux directives de recherche de VA.