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Malgré plusieurs incohérences et biais méthodologiques (1), l’hypothèse dopaminergique (DH) reste un sujet populaire dans la recherche sur la schizophrénie. Dans sa version actuelle III, la DH affirme que le stress environnemental et l’abus de substances, en interaction avec une susceptibilité génétique, conduisent à une dysrégulation de la dopamine, et que l’augmentation de la concentration de dopamine présynaptique striatale provoque la psychose (ou la prédisposition à la psychose) par un processus de saillance aberrante aux stimuli externes (2). Récemment, Jauhar et al. (3) ont examiné le rôle putatif de la capacité de synthèse de la dopamine striatale chez des patients souffrant de troubles bipolaires avec un épisode psychotique actuel ou antérieur par rapport à des patients souffrant d’un premier épisode de schizophrénie et à des témoins sains. Bien que cette étude et d’autres similaires (pour une revue, voir 2) puissent montrer une association entre le système dopaminergique et la psychose, ces résultats ne peuvent pas fournir de preuves convaincantes à l’appui de la DH en raison de plusieurs limitations méthodologiques. Dans ce qui suit, nous allons exposer ces biais en utilisant Jauhar et al. (3) comme étude de référence. Cependant, les mêmes problèmes s’appliquent de la même manière à d’autres recherches originales très citées sur la DH (par exemple, 4, 5).

Impact de la médication antipsychotique précédente

Jauhar et al. (3) ont inclus des personnes qui ont pris des antipsychotiques à un moment donné avant le scanner, et certaines qui les prenaient au moment du scanner. Seulement un peu plus de la moitié des patients atteints de troubles psychotiques étaient naïfs d’antipsychotiques (10 sur 22 dans le groupe bipolaire et 11 sur 16 dans le groupe schizophrénie), et les résultats pour ce groupe ne sont pas présentés séparément. Dans une autre étude influente sur la DH menée par Howes et al. (4), seuls 3 des 7 patients (43 %) atteints de schizophrénie étaient naïfs de médicaments antipsychotiques avant l’imagerie, et dans une étude de McGowan et al. (5), les 16 patients atteints de schizophrénie inclus dans l’étude étaient tous traités de façon aiguë par des antipsychotiques. Ceci est problématique, car les antipsychotiques ont un impact profond sur les voies dopaminergiques. En d’autres termes, les antipsychotiques peuvent provoquer des modifications progressives du cerveau (6), et des altérations neurobiologiques ont été démontrées chez les animaux (7) et les volontaires sains (8). Il est probable qu’il y ait des effets de  » transfert « , de sorte que l’on ne peut pas supposer que les patients décrits comme  » sans médicament  » mais qui ont déjà été exposés aux antipsychotiques aient un fonctionnement dopaminergique inchangé (1). À l’appui de cette notion, il a été démontré de façon constante que l’utilisation de médicaments psychotropes en général (9) et de médicaments antipsychotiques en particulier (10) peut modifier de façon persistante le fonctionnement neurobiologique. Par conséquent, les effets d’un traitement antipsychotique actuel ou antérieur, et d’autres médicaments psychotropes, ne peuvent être facilement ignorés. Les caractéristiques neurobiologiques attribuées à la psychose peuvent être induites par les médicaments. Une étude longitudinale de Howes et al. (11) sur la capacité de synthèse de la dopamine striatale chez des personnes à risque de psychose est l’une des rares études qui n’ait recruté que des participants n’ayant jamais pris d’antipsychotiques et qui ait trouvé une association prospective entre la fonction dopaminergique et l’apparition ultérieure de la schizophrénie. Cependant, comme nous le détaillons ci-dessous, même dans les recherches avec des participants naïfs d’antipsychotiques, il existe plusieurs autres limites qui remettent en question la validité des résultats rapportés.

Fondement par le stress environnemental et l’abus de substances

Les troubles psychotiques sont significativement influencés par l’adversité environnementale, c’est-à-dire le stress aigu et durable, qui à son tour peut avoir un impact sur la neurobiologie (12). Par exemple, il est prouvé qu’une mauvaise prise en charge parentale au début de la vie et un stress psychologique aigu modifient la libération de dopamine mésolimbique chez des volontaires sains (13). La toxicomanie est un autre facteur de confusion, car elle est fréquente chez les patients psychotiques, est liée à l’adversité environnementale et interfère avec le système dopaminergique (14). Par exemple, les traumatismes de l’enfance peuvent augmenter les réponses dopaminergiques du striatum ventral à la consommation d’amphétamines (15). Le lecteur attentif remarquera que nous citons les mêmes travaux comme preuves contre la DH que ceux que Howes et Kapur (2) considèrent comme soutenant la DH. Il en est ainsi parce que, selon la version III de la DH, le stress environnemental et la toxicomanie augmentent la concentration de dopamine dans le striatum, ce qui est supposé provoquer la psychose. De même, nous reconnaissons que l’abus de substances et le stress ont un impact, entre autres, sur les voies dopaminergiques, mais contrairement à Howes et Kapur (2), nous ne sommes pas d’accord pour dire que les niveaux de dopamine striatale causent la psychose (ou la prédisposition à la psychose). Howes et Kapur (2) supposent que le dysfonctionnement de la dopamine fait partie de la voie causale menant à la psychose, mais il est tout aussi possible que la relation entre l’abus de substances/stress et la dopamine ainsi qu’entre l’abus de substances/stress et la psychose soient des processus indépendants, la première relation pouvant confondre l’analyse d’une association entre la fonction de la dopamine et la psychose. Les amphétamines, par exemple, n’affectent pas seulement la dopamine, mais aussi les catécholamines en général et les voies sérotoninergiques (16), et la neurobiologie du stress fait intervenir bien d’autres mécanismes que la simple neurotransmission dopaminergique (17). La neuroinflammation et la signalisation endocannabinoïde peuvent être des substrats importants de l’association entre le stress social et la psychose (18). Par conséquent, à moins de tenir compte des divers effets neurobiologiques de l’abus de substances et du stress environnemental, nous ne pouvons pas savoir si la concentration striatale de dopamine est directement et causalement impliquée dans la psychose ou simplement un corrélat fallacieux.

Faute de puissance et erreur d’échantillonnage

Le nombre de participants souffrant de troubles psychotiques et de témoins sains dans la recherche sur la DH est très faible. Les échantillons de Jauhar et al. (3), qui sont parmi les plus importants à ce jour, comprenaient 22 patients atteints de troubles bipolaires, 16 patients atteints de schizophrénie et 22 témoins sains. En comparaison, Howes et al. (4) ont inclus 24 patients présentant des symptômes prodromiques, 7 patients atteints de schizophrénie et 12 témoins sains, McGowan et al. (5) ont recruté 16 patients atteints de schizophrénie et 12 témoins sains, et Howes et al. (11) ont inclus 29 témoins sains, 9 personnes à risque ayant développé une psychose et 15 personnes à risque n’ayant pas développé de psychose. Ces groupes de très petite taille posent un problème sérieux, car le manque de puissance ne produit pas seulement des résultats faussement négatifs, mais, plus important encore, il produit également des tailles d’effet gonflées et des associations faussement positives (19). Supposons, par exemple, que vous souhaitiez déterminer la différence moyenne des scores de QI entre les hommes et les femmes dans une population donnée. Toutes choses étant égales par ailleurs, l’étude 1 recrute 10 hommes et 10 femmes, tandis que l’étude 2 en échantillonne 100 chacun. Même sans preuve, il devrait être évident qu’en raison de l’erreur d’échantillonnage, la différence entre les sexes estimée dans la plus petite étude 1, par rapport à l’étude 2, est moins précise et plus susceptible d’être une sur- ou une sous-estimation de la véritable différence, s’il y en a une (pour plus de détails, voir (19)). Comme la différence de groupe sous-estimée et statistiquement non significative a peu de chances d’être publiée, c’est l’effet surestimé et statistiquement significatif qui entre dans la littérature scientifique. Cette forme de rapport sélectif explique également pourquoi il y a trop d’études sous-puissantes avec des résultats statistiquement significatifs dans la littérature psychiatrique sur les anomalies du volume cérébral (20). Ces biais sont rarement, voire jamais, appréciés dans la recherche neurobiologique, mais sapent gravement la validité des études de neuro-imagerie sur la DH.

Comparateurs inadéquats

Il existe un biais potentiel associé à la comparaison de groupes extrêmes tels que des témoins sains avec des patients hospitalisés atteints de schizophrénie (21, 22). Les témoins sains sont difficilement comparables aux personnes qui ont été admises à l’hôpital pour une psychose aiguë. Il est probable qu’il existe des différences en ce qui concerne l’adversité de l’enfance, le statut socio-économique, le mode de vie (c’est-à-dire le régime alimentaire, l’exercice physique, l’abus de substances) et la santé physique générale, mais la recherche sur la DH associe généralement les témoins aux patients hospitalisés sur la base du sexe, de l’âge et de l’origine ethnique uniquement. Une comparaison plus rigoureuse consisterait à opposer les patients atteints de schizophrénie à des patients tout aussi angoissés mais non psychotiques, comme par exemple les patients admis en phase aiguë et souffrant de troubles paniques ou de troubles de la personnalité du groupe C. Contrairement aux témoins sains, les patients souffrant de troubles mentaux non psychotiques en détresse aiguë sont susceptibles d’être plus comparables en termes d’histoire personnelle d’adversité, de déficiences psychosociales et de niveaux actuels d’excitation et de stress aigus.

Preuves discordantes

Il existe deux lignes de preuves qui remettent en question la DH. Premièrement, selon une méta-analyse complète d’essais randomisés, les médicaments antipsychotiques ne préviennent pas le développement de la schizophrénie chez les personnes présentant un risque ultra-élevé de psychose (23). Si l’augmentation de la concentration de dopamine dans le striatum était une cause nécessaire, alors les médicaments antipsychotiques devraient prévenir la première apparition d’une psychose manifeste chez les personnes à risque. Deuxièmement, Howes et Kapur (2) affirment que si l’on trouvait un agent psychopharmacologique qui n’agit pas sur le système dopaminergique et qui traite efficacement les symptômes psychotiques, alors le DH serait immédiatement rejeté. Bien que nous ne connaissions pas de médicament qui n’influence pas du tout la fonction dopaminergique, l’effet de la clozapine sur les récepteurs D2 est faible par rapport aux effets des autres agents antipsychotiques. Plus précisément, son affinité de liaison D2 (exprimée par la constante d’inhibition-dissociation Ki) est environ 75 fois inférieure à celle de la rispéridone et 100 fois inférieure à celle de l’halopéridol (24). Une analyse de la corrélation entre la réduction des symptômes et les propriétés de blocage de la dopamine D2 de différents antipsychotiques a révélé que la clozapine était une aberration (25). Pourtant, la clozapine est considérée comme étant aussi efficace (26), voire plus efficace (27), que les autres agents antipsychotiques. Par conséquent, il semble que le mécanisme d’action de la clozapine soit largement indépendant de ses effets sur le système dopaminergique, et dérive probablement de ses effets étendus sur d’autres systèmes de neurotransmetteurs. Bien que ces résultats ne disconfirment pas définitivement la DH, ils suggèrent que la fonction dopaminergique n’est ni une cause suffisante ni une cause nécessaire de la psychose.

Conclusions

Les tests expérimentaux couramment menés sur la DH, tels que les études sur l’absorption de la F-dopa, ne sont pas concluants en raison de plusieurs limitations. Des échantillons de plus grande taille avec des participants naïfs d’antipsychotiques, un contrôle adéquat des facteurs de confusion possibles et des comparateurs rigoureux sont nécessaires pour fournir un test convaincant de la DH. Si possible, les chercheurs devraient mesurer la concentration de dopamine striatale avant et après l’apparition de la psychose et contrôler statistiquement les covariables importantes telles que l’activité de la personne, son régime alimentaire et sa consommation de substances, qui ont un impact sur divers systèmes neurobiologiques en plus de la dopamine. Les travaux futurs devraient également examiner comment le stress, avec ses mécanismes cérébraux complexes et multifactoriels, peut expliquer à la fois la concentration de dopamine dans le striatum et l’apparition de symptômes psychotiques. Enfin, les limites soulignées dans cet article d’opinion s’appliquent également à d’autres cibles de l’action des médicaments. Le simple fait de déplacer l’attention vers un autre neurotransmetteur isolé, comme par exemple l’histamine, et d’analyser son action en ignorant totalement les interactions entre les neurochimiques, les réseaux de signalisation neurologiques complexes et les boucles de rétroaction fonctionnelles, ne fera pas suffisamment progresser nos connaissances sur les multiples voies neurobiologiques interreliées qui sous-tendent la psychose.

Contributions des auteurs

Tous les auteurs listés, ont apporté une contribution substantielle, directe et intellectuelle à ce travail, et l’ont approuvé pour publication.

Déclaration de conflit d’intérêts

JM est membre et coprésident du réseau de psychiatrie critique.

L’autre auteur déclare que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière qui pourrait être interprétée comme un conflit d’intérêts potentiel.

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