Heading

Discussion

Les acides aminés, produits de la digestion des protéines endogènes et exogènes, sont dégradés par transamination hépatique et désamination oxydative pour produire de l’ammoniac, qui est ensuite converti en urée et excrété par les reins. Toute perturbation de ce cycle d’excrétion de l’azote (fig 2) est susceptible de provoquer une hyperammoniémie et le syndrome clinique d’encéphalopathie.

Premièrement, le cycle peut ne pas être en mesure de traiter une charge azotée normale (par exemple, défaut d’enzyme spécifique ou défaillance des cellules hépatiques entraînant une mauvaise fonction hépatique) ; deuxièmement, bien que la fonction hépatique soit normale, un excès d’azote (par exemple, provenant d’un saignement gastro-intestinal ou d’une dérivation urinaire) peut sursaturer la capacité d’excrétion du foie ; ou troisièmement, la charge azotée peut contourner le foie et entrer directement dans la circulation systémique via un shunt portosystémique. L’encéphalopathie est le plus souvent observée chez les patients atteints de cirrhose du foie, où le problème est dû à la combinaison d’une capacité réduite en raison de l’endommagement des cellules hépatiques et d’un shunt portosystémique de la charge azotée accrue.12 Bien que l’hyperammoniémie soit présente chez la majorité des patients atteints d’encéphalopathie hépatique,3 ce n’est pas toujours le cas et la neuropathophysiologie sous-jacente reste le sujet de recherches et de débats supplémentaires.24-6 La production de faux transmetteurs, l’activation des récepteurs centraux (acide γ-aminobutyrique-benzodiazépine) par des ligands endogènes, l’altération du métabolisme cérébral, la perturbation de l’activité de la Na+/K+ ATPase et la carence en zinc avec dépôt de manganèse dans les ganglions de la base ont tous été proposés comme facteurs contribuant possiblement au développement de l’encéphalopathie chez les patients cirrhotiques2.

Les causes non hépatiques d’hyperammoniémie peuvent présenter un syndrome clinique identique (tableau 1). Bien que rare, la cause sous-jacente peut être réversible, et potentiellement curable, ou une thérapie spécifique en plus des mesures générales pour réduire l’hyperammoniémie peut être indiquée – par conséquent, une reconnaissance rapide peut sauver la vie.

Le premier cas présentait une anomalie vasculaire très inhabituelle qui se comportait différemment d’une thrombose classique de la veine porte, tant radiologiquement que cliniquement. Aucun flux à travers la veine porte n’a été observé sur l’angiographie mésentérique, le contraste passant au contraire à travers une veine mésentérique inférieure fortement élargie pour former un large shunt mésorectal inférieur avec les veines rectales et la circulation systémique. Par conséquent, malgré une fonction hépatique normale, l’importante charge protéique absorbée dans l’approvisionnement en sang mésentérique après une hémorragie gastro-intestinale, a été directement dérivée dans la circulation systémique, via la veine cave inférieure, entraînant une hyperammoniémie. La cause de cette anomalie vasculaire fait l’objet de spéculations. La cause la plus fréquente d’une absence de veine porte est une thrombose de la veine porte à la naissance, secondaire à une infection.7 Habituellement, si la recanalisation n’a pas eu lieu, cela entraîne la formation de vaisseaux collatéraux dans la région de la veine porte, qui n’étaient pas présents dans ce cas. L’absence congénitale de la veine porte8 ou une pancréatite congénitale peuvent également expliquer certains des résultats radiologiques. La formation d’une veine mésentérique inférieure de cette taille peut favoriser une malformation vasculaire primaire, bien que la présence d’autres anomalies congénitales puisse être attendue si tel était le cas8. Cette situation est distincte de la dérivation extra-hépatique qui se produit, généralement via de multiples vaisseaux collatéraux, dans la maladie hépatique chronique associée à l’hypertension portale, ou des dérivations portosystémiques iatrogènes, bien que l’hyperammoniémie résulte du même mécanisme de dérivation hépatique.

L’hyperammoniémie survenant comme une complication métabolique d’une chirurgie visant à créer une dérivation urinaire est bien reconnue.9-11 Le plus long segment d’intestin exposé à l’urine peut expliquer pourquoi cette complication est plus fréquente après une urétérosigmoïdostomie qu’après une dérivation iléale.12 L’ammoniac se forme dans la lumière colique, par la dégradation bactérienne des grandes quantités de composés azotés excrétés dans l’urine. La production est favorisée par la présence de bacilles Gram négatifs producteurs d’uréase.1314 Comme la dérivation conserve son drainage veineux, l’ammoniac traverse la paroi colique et est absorbé dans la circulation portale. Chez la majorité des patients, avec une fonction hépatique normale, l’excès d’ammoniac est excrété par le métabolisme hépatique – via le cycle de l’urée (fig 3). Cependant, une hyperammoniémie suffisante pour entraîner une encéphalopathie peut se produire même chez un patient dont la fonction hépatique est normale15. Augmentation de la production d’ammoniac, suffisante pour sursaturer les voies d’excrétion hépatiques – par exemple, après l’action de bactéries scindant l’urée ou un retard du transit colique ; diffusion directe de l’ammoniac dans la veine cave inférieure en contournant le foie (via les veines hémorroïdales après dérivation urinaire ou les veines iliaques internes en cas de vessie neurogène) ; et la diminution de l’activité métabolique chez les femmes asymptomatiques hétérozygotes pour un déficit en ornithine transcarbamylase16 ont tous été proposés comme mécanismes possibles pour expliquer cette observation chez les patients ayant subi des procédures de dérivation.

Les erreurs innées du métabolisme mettent en évidence le rôle important du cycle de l’urée (fig 3) dans l’excrétion de l’ammoniac4. En raison de l’interruption de la synthèse de l’urée, une hyperammoniémie se produit, ainsi qu’une accumulation d’autres intermédiaires métaboliques, dépendant du point auquel la voie biochimique est bloquée. Le déficit en ornithine transcarbamylase est le plus courant de ces troubles héréditaires et se distingue par un niveau élevé d’acide orotique urinaire, résultant du détournement du phosphate de carbamoyle par la voie de synthèse de la pyrimidine cytosolique.4 La majorité des mâles affectés se présentent pendant la période néonatale et le décès n’est pas rare avant l’âge d’un an. Cependant, un certain nombre de cas de déficit en ornithine transcarbamylase ont été signalés chez des enfants plus âgés ou des adultes, y compris chez des hommes homozygotes et des femmes hétérozygotes.17-20 Dans ce dernier groupe, l’activité enzymatique de l’ornithine transcarbamylase peut varier considérablement et les symptômes apparaissent souvent pendant des périodes de stress physiologique, par exemple lors de l’accouchement, après une opération ou pendant des maladies infectieuses. Les patients plus âgés ont une probabilité accrue de mourir au moment de la présentation, souvent en raison de retards dans le diagnostic.21 Dans la plupart des cas, l’hyperammoniémie se présente sans preuve de dysfonctionnement hépatique substantiel.41820

Les caractéristiques cliniques de l’hyperammoniémie sont très variables et souvent épisodiques. Des changements subtils de la personnalité, une confusion, une irritabilité, une ataxie ou des troubles visuels peuvent être des signes précoces. Les vomissements, la léthargie et l’hyperventilation sont des caractéristiques alternatives. La reconnaissance précoce est souvent difficile et, pour cette raison, les cas sont présentés à un large éventail de spécialités et peuvent ne pas être diagnostiqués. Une hyperammoniémie non traitée peut entraîner une augmentation de la pression intracrânienne, des convulsions, un coma et finalement la mort. Une attention particulière doit être accordée à l’existence d’épisodes antérieurs ou d’antécédents familiaux de symptômes similaires. La reconnaissance dans l’anamnèse de facteurs pouvant prédisposer à l’hyperammoniémie (tableau 1) peut également aider au diagnostic précoce.

Les examens de routine sont souvent peu utiles et la mesure du taux d’ammoniac sanguin est la clé du diagnostic précoce. Bien que des valeurs supérieures à 150 μmol/l soient généralement observées chez les patients encéphalopathes, les taux sanguins ne sont pas toujours en corrélation avec le grade clinique de l’encéphalopathie. L’interprétation du résultat doit donc tenir compte de l’état clinique du patient ainsi que des résultats d’autres examens, notamment un dépistage métabolique complet si une erreur héréditaire du métabolisme est suspectée. Des échantillons veineux non hémolysés et héparinés, traités rapidement au laboratoire, donnent des résultats optimaux en évitant les imprécisions dues au stockage des échantillons. Des mesures fiables utilisant un système d’électrode sélective d’ions spécifiques ou une méthode enzymatique automatisée sont disponibles dans la plupart des laboratoires de biochimie.22 Les taux d’ammoniac sanguin peuvent être utilisés ultérieurement pour surveiller la réponse au traitement une fois que le diagnostic d’hyperammoniémie a été établi, l’amélioration clinique étant généralement parallèle à la diminution des taux. Il est utile de rechercher une fonction hépatique sous-jacente ou une perturbation acido-basique associée, par exemple une alcalose hyperchlorémique chez les patients ayant subi une dérivation urinaire. L’électroencéphalogramme peut suggérer une encéphalite diffuse ou montrer des signes d’activité épileptiforme. La tomodensitométrie ou l’IRM cérébrale peuvent révéler un œdème cérébral, bien que cette observation ne soit pas constante.911 Le gonflement des astrocytes, avec des concentrations élevées de glutamine astrocytaire, démontrable dans l’hyperammoniémie expérimentale, peut agir osmotiquement pour produire un œdème cérébral. Des concentrations élevées de glutamine dans le LCR ont également été enregistrées.4

La détermination de la cause sous-jacente est vitale pour prévenir d’autres épisodes et planifier des procédures définitives pour inverser les facteurs causaux. Une telle intervention est potentiellement curative. Au cours du bilan diagnostique, des mesures générales sont employées pour réduire l’hyperammoniémie comme dans la prise en charge de l’encéphalopathie hépatique. Une restriction à court terme des protéines alimentaires, ou la substitution de sources de protéines animales par des sources de protéines végétales et l’utilisation de disaccharides non absorbables, par exemple, le lactulose et le lactilol (agissant par leur action cathartique osmotique) réduisent la charge azotée alimentaire et endogène de la lumière intestinale.2 La dégradation des protéines endogènes peut être encore supprimée par un apport élevé de glucides par voie orale ou par l’utilisation de 10 à 20 % de dextrose par voie intraveineuse avec de l’insuline, si nécessaire, pour contrôler les concentrations de glucose dans le sang. Un traitement antibiotique, par exemple la néomycine ou le métronidazole, peut être particulièrement efficace lorsqu’on soupçonne une infection par des bactéries responsables de la division de l’urée. Des soins de soutien adéquats, y compris la ventilation si le coma se développe, sont essentiels pour donner le temps de clarifier la physiopathologie sous-jacente. Pour les patients présentant un déficit en ornithine transcarbamylase, le benzoate de sodium peut être bénéfique. Administré par voie orale ou intraveineuse, il est excrété sous forme de son conjugué glycine, l’acide hippurique, ce qui augmente l’excrétion d’azote. Le phénylacétate de sodium peut également être efficace.4 Dans les cas résistants au traitement, l’hémodialyse a donné de bons résultats.21 Il convient d’être prudent chez le patient hyperammoniémique présentant des crises secondaires à une pression intracrânienne élevée, car certains médicaments antiépileptiques, par exemple le valproate de sodium, peuvent aggraver l’hyperammoniémie et il vaut mieux les éviter.23

L’identification d’une cause génétique sous-jacente a des implications importantes. Lorsqu’un cas de déficit en ornithine transcarbamylase a été identifié, le dépistage permet de détecter les hommes atteints et les femmes porteuses dans le pedigree familial. L’allopurinol provoque une excrétion urinaire d’acide orotique et d’orotidine plus importante que la normale chez les femmes porteuses et constitue la base d’un test biochimique d’hétérozygotie acceptable et moins coûteux ; toutefois, il peut ne pas permettre d’identifier certains porteurs. Les dosages enzymatiques effectués sur des échantillons de biopsie hépatique, l’analyse de liaison ou la recherche de mutations spécifiques dans le gène de l’ornithine transcarbamylase sur le chromosome X peuvent également être utilisés.4 Une fois reconnues, les formes tardives des maladies du cycle de l’urée ont un meilleur pronostic, en grande partie grâce à la mise en place de mesures préventives et à la reconnaissance plus précoce des exacerbations. Le traitement d’entretien entre les épisodes encéphalopathiques implique une restriction des protéines alimentaires, et rarement le besoin de benzoate de sodium.