Ce chapitre traite des antidépresseurs qui appartiennent à la classe des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (5-HT) et de la norépinéphrine (NE). C’est-à-dire qu’ils se lient aux transporteurs de la 5-HT et de la NE avec des niveaux de puissance et des rapports d’affinité de liaison variables. Contrairement aux inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (5-HT) (ISRS), la plupart de ces antidépresseurs ont une courbe dose-réponse ascendante plutôt que plate. Ce chapitre présente un bref examen de la chimie, de la pharmacologie, du métabolisme, de la sécurité et des effets indésirables, de l’utilisation clinique et des indications thérapeutiques de chaque antidépresseur. La venlafaxine, une phényléthylamine, est un inhibiteur relativement faible du captage de la 5-HT et plus faible du NE, avec une différence de 30 fois dans la liaison des deux transporteurs. Par conséquent, le médicament présente une progression posologique claire, les faibles doses se liant principalement au transporteur 5-HT et le transporteur NE se liant davantage à mesure que la dose augmente. La venlafaxine est métabolisée en un métabolite actif, la O-desméthylvenlafaxine (ODV ; desvenlafaxine), par le CYP2D6, et elle est donc sujette à une variation interindividuelle significative des concentrations sanguines et de la réponse dépendant des variations du métabolisme du CYP2D6. La demi-vie de la venlafaxine est courte, environ 5 heures, et celle du métabolite ODV est de 12 heures. La molécule mère et le métabolite se lient peu aux protéines et n’inhibent pas les enzymes CYP. Par conséquent, la venlafaxine et la desvenlafaxine sont toutes deux des options potentielles si les interactions médicamenteuses sont une préoccupation, bien que la venlafaxine puisse être sujette à des interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs du CYP2D6. À faible dose, le profil d’effets indésirables est semblable à celui d’un ISRS, avec des nausées, de la diarrhée, de la fatigue ou de la somnolence et des effets secondaires sexuels, tandis que la venlafaxine, à des doses plus élevées, peut produire de légères augmentations de la tension artérielle, une diaphorèse, une tachycardie, des tremblements et de l’anxiété. Un inconvénient de la venlafaxine par rapport aux ISRS est le risque d’élévation de la tension artérielle en fonction de la dose, probablement en raison de l’inhibition du recaptage de la NE causée par des doses plus élevées ; toutefois, cet effet indésirable est rarement observé à des doses inférieures à 225 mg par jour. La venlafaxine présente également un certain nombre d’avantages potentiels par rapport aux ISRS, notamment une courbe de réponse antidépressive à dose croissante, avec une efficacité globale peut-être plus grande à des doses plus élevées. La venlafaxine est approuvée pour le TDM ainsi que pour le trouble d’anxiété généralisée, le trouble d’anxiété sociale et le trouble panique. La desvenlafaxine est le principal métabolite de la venlafaxine, et c’est également un inhibiteur du captage de la 5-HT et de la NE de puissance relativement faible. Comme la venlafaxine, elle présente un profil d’interactions médicamenteuses favorable. Il est soumis au métabolisme du CYP3A4, et il est donc vulnérable à l’inhibition ou à l’induction enzymatique. Cependant, la principale voie métabolique est la conjugaison directe. Il est approuvé dans la gamme étroite de doses de 50 à 100 mg par jour. La duloxétine est un inhibiteur plus puissant du recaptage de la 5-HT et de la NE, avec un profil de liaison plus équilibré à environ 10:1 pour la liaison des transporteurs de 5HT et de NE. Elle est également un inhibiteur modéré du CYP2D6, de sorte que des réductions modestes de la dose et une surveillance attentive seront nécessaires lors de la prescription de la duloxétine en association avec des médicaments qui sont métabolisés préférentiellement par le CYP2D6. Les effets secondaires les plus fréquents identifiés dans les essais cliniques sont les nausées, la sécheresse de la bouche, les étourdissements, la constipation, l’insomnie, l’asthénie et l’hypertension, ce qui correspond à ses mécanismes d’action. Les essais cliniques réalisés à ce jour ont démontré des taux de réponse et de rémission chez les patients souffrant de dépression majeure qui sont comparables à ceux des autres antidépresseurs commercialisés examinés dans cet ouvrage. En plus de son approbation pour le TDM, la duloxétine est approuvée pour la douleur neuropathique périphérique diabétique, la fibromyalgie et la douleur musculo-squelettique. Le milnacipran est commercialisé comme antidépresseur dans certains pays, mais pas aux Etats-Unis. Il est approuvé aux Etats-Unis et dans certains autres pays comme traitement de la fibromyalgie. Il présente peu d’interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques avec d’autres médicaments. Le milnacipran a une demi-vie d’environ 10 heures et doit donc être administré deux fois par jour. Il est métabolisé par le CYP3A4, mais la principale voie de clairance est la conjugaison directe et l’élimination rénale. Comme pour les autres médicaments de cette classe, la dysurie est un effet indésirable fréquent, gênant et dose-dépendant (survenant chez jusqu’à 7 % des patients). Il a été rapporté que le milnacipran à forte dose provoque une élévation de la pression artérielle et du pouls. Le lévomilnacipran est l’énantiomère lévogyre du milnacipran, et il est pharmacologiquement très similaire au composé racémique, bien que les effets secondaires puissent être plus légers dans la plage posologique approuvée. Comme les autres inhibiteurs du recaptage de l’azote, il peut augmenter la pression artérielle et le pouls, bien qu’il semble le faire moins que certains autres médicaments. Tous les médicaments de la classe peuvent provoquer un syndrome sérotoninergique lorsqu’ils sont associés à des IMAO.