Mises en garde
Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.
PRECAUTIONS
Effets dépresseurs du SNC et altération du lendemain
Intermezzo, comme d’autres médicaments sédatifs-hypnotiques, a des effets dépresseurs du système nerveux central (SNC). L’administration simultanée avec d’autres dépresseurs du SNC (par exemple, benzodiazépines, opioïdes, antidépresseurs tricycliques, alcool) augmente le risque de dépression du SNC. Des ajustements posologiques d’Intermezzo et d’autres dépresseurs du SNC peuvent être nécessaires lorsqu’Intermezzo est administré avec de tels agents en raison des effets potentiellement additifs. L’utilisation d’Intermezzo avec d’autres sédatifs-hypnotiques (y compris d’autres produits zolpidemproduits) au coucher ou au milieu de la nuit n’est pas recommandée.
Dans une étude sur la conduite automobile, les sujets en bonne santé qui ont reçuIntermezzo alors qu’il restait moins de quatre heures avant le coucher ont présenté des signes d’altération de la conduite par rapport aux sujets ayant reçu un placebo . Le risque d’altération de la conduite le lendemain (et d’altération psychomotrice) est accru si Intermezzo est pris avec moins de 4 heures de coucher restantes, si une dose supérieure à la dose recommandée est prise, s’il est administré en même temps que d’autres dépresseurs du SNC ou s’il est administré en même temps que d’autres médicaments qui augmentent les concentrations sanguines de zolpidem.
Nécessité d’évaluer les diagnostics comorbides
Parce que les troubles du sommeil peuvent être la manifestation d’un trouble physique et/ou psychiatrique, le traitement symptomatique de l’insomnie ne doit être initié qu’après une évaluation attentive du patient. Si l’insomnie ne disparaît pas après 7 à 10 jours de traitement, cela peut indiquer la présence d’une maladie psychiatrique et/ou médicale primaire qui doit être évaluée. L’aggravation de l’insomnie ou l’émergence de nouvelles anomalies de la pensée ou du comportement peuvent être la conséquence d’un trouble psychiatrique ou physique non reconnu. De telles constatations sont apparues au cours d’un traitement par des médicaments sédatifs-hypnotiques, y compris le zolpidem.
Réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes sévères
Des cas d’angioedème impliquant la langue, la glotte ou le larynx ont été rapportés chez des patients après la prise de la première dose ou de doses ultérieures de zolpidem. Certains patients ont présenté des symptômes supplémentaires tels que dyspnée, fermeture de la gorge ou nausées et vomissements qui suggèrent une anaphylaxie. Certains patients ont nécessité un traitement médical dans le service des urgences. Si l’angioedème implique la gorge, la glotte ou le larynx, une obstruction des voies respiratoires peut survenir et être fatale.Les patients qui développent un angioedème ou une anaphylaxie après un traitement par le zolpidem ne doivent pas être repris avec Intermezzo.
Modifications anormales de la pensée et du comportement
Des modifications anormales de la pensée et du comportement ont été rapportées chez des patients traités par des sédatifs-hypnotiques incluant le zolpidem. Certains de ces changements comprenaient une diminution de l’inhibition (par exemple, une agressivité et une extraversion qui semblaient hors de leur caractère), un comportement bizarre, une agitation et une dépersonnalisation. Des hallucinations visuelles et auditives ont également été rapportées.
Dans des essais contrôlés sur le tartrate de zolpidem 10 mg pris au coucher, < 1% des adultes insomniaques ayant reçu du zolpidem ont rapporté des hallucinations. Dans un essai clinique, 7 % des patients pédiatriques traités avec du tartrate de zolpidem 0,25 mg/kg pris au coucher, ont rapporté des hallucinations, contre 0 % traités avec un placebo.
Des comportements complexes tels que la » conduite en dormant » (c’est-à-dire conduire alors que l’on n’est pas complètement réveillé après l’ingestion d’un sédatif-hypnotique, avec amnésie de l’événement) ont été rapportés chez des personnes naïves de sédatif-hypnotique ainsi que chez des personnes expérimentées en sédatif-hypnotique. Bien que des comportements tels que la conduite en état de somnolence se soient produits avec le zolpidem seul à des doses thérapeutiques, la coadministration de zolpidem avec de l’alcool et d’autres dépresseurs du SNC augmente le risque de tels comportements, tout comme l’utilisation de zolpidem à des doses dépassant la dose maximale recommandée. En raison du risque pour le patient et la communauté,l’arrêt du traitement par Intermezzo doit être fortement envisagé chez les patients qui rapportent un épisode de » conduite en dormant « .
D’autres comportements complexes (par exemple, préparer et manger de la nourriture, passer des appels téléphoniques ou avoir des relations sexuelles) ont été rapportés chez des patients qui ne sont pas parfaitement réveillés après avoir pris un sédatif-hypnotique. Comme dans le cas du « sommeil au volant », les patients ne se souviennent généralement pas de ces événements. Une amnésie, une anxiété et d’autres symptômes neuropsychiatriques peuvent également survenir.
L’émergence de tout nouveau signe comportemental ou symptôme préoccupant nécessite une évaluation attentive et immédiate.
Utilisation chez les patients souffrant de dépression
Chez des patients principalement déprimés traités par des sédatifs-hypnotiques, une aggravation de la dépression, ainsi que des pensées et des actions suicidaires(y compris des suicides accomplis), ont été signalées. Des tendances suicidaires peuvent être présentes chez ces patients et des mesures de protection peuvent être nécessaires. Le surdosage intentionnel est plus fréquent dans ce groupe de patients ; par conséquent, le plus petit nombre de comprimés possible doit être prescrit au patient à un moment donné.
Dépression respiratoire
Bien que les études avec 10 mg de tartrate de zolpidem aient révélé des effets dépresseurs respiratoires à des doses hypnotiques chez des sujets sains ou chez des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée,une réduction de l’indice d’éveil total, ainsi qu’une réduction de la saturation en oxygène basse et une augmentation des temps de désaturation en oxygène inférieurs à 80 % et 90 %, ont été observées chez les patients souffrant d’apnée du sommeil légère à modérée traités au zolpidem par rapport au placebo. Comme les sédatifs-hypnotiques ont la capacité de déprimer la pulsion respiratoire, des précautions doivent être prises si Intermezzo est prescrit à des patients dont la fonction respiratoire est compromise.Des rapports de post-commercialisation d’insuffisance respiratoire chez des patients recevant 10 mg de tartrate de zolpidem, dont la plupart avaient une insuffisance respiratoire préexistante, ont été rapportés. Les risques de dépression respiratoire doivent être pris en compte avant de prescrire Intermezzo chez les patients présentant une insuffisance respiratoire, y compris l’apnée du sommeil et la myasthénie.
Effets de sevrage
On a rapporté des signes et symptômes de sevrage suite à la diminution rapide de la dose ou à l’arrêt brutal du zolpidem.Surveillez les patients pour la tolérance, l’abus et la dépendance .
Informations sur le conseil aux patients
Voir l’étiquetage pour les patients approuvé par la FDA (Guide de médication).
Informer les patients et leur famille sur les avantages et les risques du traitement par Intermezzo. Informez les patients de la disponibilité d’un Guide de Médicament et demandez-leur de lire le Guide de Médicament avant d’initier le traitement par Intermezzo et à chaque renouvellement d’ordonnance.
Révisez le Guide de Médicament d’Intermezzo avec chaque patient avant l’initiation du traitement. Indiquez aux patients ou aux soignants qu’Intermezzo doit être pris uniquement selon la prescription.
Effets dépresseurs du SNC et altération du lendemain
Indiquez aux patients qu’Intermezzo est susceptible de provoquer une altération du lendemain et que ce risque est accru si les instructions posologiques ne sont pas soigneusement suivies. Dites aux patients d’attendre au moins 4 heures après la prise et jusqu’à ce qu’ils se sentent complètement réveillés avant de conduire ou de s’engager dans d’autres activités nécessitant une pleine vigilance mentale.
Réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes graves
Informez les patients que des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes graves sont survenues avec le zolpidem. Décrivez les signes/symptômes de ces réactions et conseillez aux patients de consulter immédiatement un médecin si l’une d’entre elles se produit.
Conduite en dormant et autres comportements complexes
Instruire les patients pour qu’ils informent leurs familles que le zolpidema été associé à la » conduite en dormant » et à d’autres comportements complexes alors qu’ils ne sont pas complètement éveillés (préparer et manger des aliments, passer des appels téléphoniques ou avoir des rapports sexuels), et dire aux patients et à leurs familles d’appeler immédiatement leurs prestataires de soins de santé s’ils développent l’un de ces symptômes.
Suicide
Dire aux patients de signaler immédiatement toute pensée suicidaire.
Mode d’emploi
Pour des instructions détaillées sur la façon d’utiliser Intermezzo, dire aux patients de se référer au mode d’emploi pour les patients.
Dire aux patients qu’Intermezzo ne doit être pris qu’une fois par nuit si nécessaire s’ils se réveillent au milieu de la nuit et ont des difficultés à se rendormir. Dites aux patients qu’Intermezzo ne doit être pris que s’il leur reste 4 heures de sommeil avant l’heure prévue du réveil.
Instruisez le patient à placer le comprimé sous la langue, en le laissant se désintégrer complètement avant de l’avaler. Dites au patient qu’Intermezzo ne doit pas être avalé entier. Dites aux patients que l’effet d’Intermezzo peut être ralenti s’il est pris pendant ou immédiatement après un repas.
Instruisez les patients à retirer le comprimé de la pochette unidose juste avant la prise. Conseillez aux patients de NE PAS prendre Intermezzo s’ils ont bu de l’alcool ce jour-là ou avant de se coucher.
Les professionnels de la santé peuvent téléphoner au département des services médicaux de Purdue Pharma (1-888-726-7535) pour obtenir des renseignements sur ce produit.
Toxicologie non clinique
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Carcinogenèse
Le zolpidem a été administré dans l’alimentation de rats et de souris pendant 2 ans à des doses de 4, 18 et 80 mg base/kg/jour. Chez la souris, ces doses représentent environ 7, 30 et 140 fois, respectivement, la dose recommandée chez l’homme (DRH) de 3,5 mg/jour (environ 2,8 mg de zolpidem base) sur une base de mg/m².Chez le rat, ces doses représentent environ 15, 60 et 280 fois, respectivement, la DRH sur une base de mg/m². Aucun signe de potentiel cancérigène n’a été observé chez la souris. Chez le rat, des tumeurs rénales (lipome, liposarcome) ont été observées aux doses moyennes et élevées.
Mutagenèse
Le zolpidem s’est révélé négatif dans les tests de toxicologie génétique in vitro (inversement de la mutation bactérienne, lymphome de souris et aberration chromosomique) et in vivo (mousemicronucleus).
Impact sur la fertilité
L’administration orale de zolpidem (doses de 4, 20 et 100mg base/kg/jour) à des rats avant et pendant l’accouplement, et se poursuivant chez les femelles jusqu’au 25ème jour post-partum, a entraîné des cycles œstraux irréguliers et des intervalles précoces prolongés à la plus forte dose testée. La dose sans effet pour ces résultats est d’environ 70 fois la DRH sur une base de mg/m². Il n’y a pas eu d’altération de la fertilité à aucune des doses testées.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées du zolpidem chez la femme enceinte. Aucune étude n’a été menée chez l’enfant pour évaluer les effets de l’exposition prénatale au zolpidem ; cependant, des cas de dépression respiratoire néonatale sévère ont été rapportés lorsque le zolpidem était utilisé en fin de grossesse, en particulier lorsqu’il était pris avec d’autres dépresseurs du SNC.Les enfants nés de mères prenant des sédatifs-hypnotiques peuvent présenter un risque de symptômes de sevrage pendant la période postnatale. Une flaccidité néonatale a également été rapportée chez des enfants nés de mères ayant reçu des sédatifs-hypnotiques pendant la grossesse. Intermezzo ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
L’administration de zolpidem à des rates et des lapines gravides a entraîné des effets indésirables sur la progéniture à des doses supérieures à la dose humaine recommandée (RHD) de 3,5 mg/jour (environ 2,8 mg/jour de base de zolpidem) ; cependant, aucune tératogénicité n’a été observée.
Lorsque le zolpidem a été administré à des doses orales de 4, 20 et 100 mg base/kg/jour à des rates enceintes pendant la période d’organogenèse,des diminutions liées à la dose de l’ossification du crâne fœtal ont été observées à toutes les doses sauf la plus faible, qui correspond à environ 15 fois la RHD sur une base mg/m².Chez les lapins traités pendant l’organogenèse avec du zolpidem à des doses orales de 1, 4 et 16 mg base/kg/jour, une augmentation de la mort embryo-fœtale et une ossification incomplète du crâne fœtal ont été observées à la plus forte dose testée. La dose sans effet pour la toxicité embryo-fœtale chez le lapin est d’environ 30 fois la DRH sur une base de mg/m². L’administration de zolpidem à des rats à des doses orales de 4, 20 et 100 mg base/kg/jour pendant la dernière partie de la grossesse et tout au long de la lactationa produit une diminution de la croissance et de la survie de la progéniture à toutes les doses sauf la plus faible,qui correspond à environ 15 fois la RHD sur une base de mg/m².
Mères allaitantes
Le zolpidem est excrété dans le lait maternel. L’effet duzolpidem sur le nourrisson allaité n’est pas connu.
Utilisation pédiatrique
Intermezzo n’est pas recommandé chez l’enfant. La sécurité et l’efficacité d’Intermezzo n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans.
Dans une étude de 8 semaines chez des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) souffrant d’insomnie associée à un TDAH, une solution orale de zolpidemtartrate dosée à 0,25 mg/kg au coucher n’a pas diminué la latence du sommeil par rapport au placebo. Des hallucinations ont été signalées chez 7 % des patients pédiatriques ayant reçu du zolpidem ; aucun des patients pédiatriques ayant reçu le placebo n’a signalé d’hallucinations.
Utilisation gériatrique
Un ajustement de la posologie intermezzo est nécessaire chez les patients gériatriques. Les médicaments sédatifs peuvent entraîner une confusion et une sédation excessive chez les personnes âgées ;les patients âgés doivent généralement être initiés à de faibles doses d’Intermezzo et surveillés de près.
Expérience d’essais cliniques avec d’autres formulations de zolpidem (tartrate de zolpidem oral de 5 mg à 10 mg) administrées au coucher :
Au total, 154 patients dans des essais cliniques contrôlés aux États-Unis et 897 patients dans des essais cliniques non américains qui ont reçu du zolpidem oral étaient âgés de ≥ 60 ans. Pour un pool de patients américains recevant du tartrate de zolpidem oral à des doses ≤ 10 mg ou un placebo, il y avait trois effets indésirables survenant à une incidence d’au moins 3 % pour le zolpidem et pour lesquels l’incidence du zolpidem était au moins deux fois supérieure à l’incidence du placebo (voirTableau 2).
Tableau 2 : Effets indésirables chez les patients gériatriques dans les essais groupés de 5 mg à 10 mg de tartrate de zolpidem oral administré au coucher
| Effet indésirable | 5 à 10 mg de tartrate de zolpidem oral | Placebo |
| Etourdissements | 3% | 0% |
| Somnolence | 5% | 2% | Diarrhée | 3% | 1% |
Chutes chez les patients gériatriques
Un total de 30/1,959 (2 %) de patients non américains recevant un autre zolp.États-Unis recevant d’autres formulations de zolpidem (tartrate de zolpidem oral de 5 mg à 10 mg) ont signalé des chutes, dont 28/30 (93 %) qui étaient âgés de ≥ 70 ans. Parmi ces 28 patients, 23 (82 %) recevaient des doses de tartrate de zolpidem > 10 mg. Un total de 24/1 959 (1 %) patients non américains recevant du zolpidemont signalé une confusion, dont 18/24 (75 %) qui étaient ≥ 70 ans. Sur ces 18 patients, 14 (78%) recevaient des doses de tartrate de zolpidem > 10 mg.
La dose d’Intermezzo chez les patients âgés est de 1,75 mg afin de minimiser les effets indésirables liés à l’altération des performances motrices et/ou cognitives et à une sensibilité inhabituelle aux médicaments sédatifs-hypnotiques.
Différence entre les sexes en matière de pharmacocinétique
Les femmes ont éliminé le tartrate de zolpidem de l’organisme après administration sublinguale d’une dose de 3,5 mg d’Intermezzo à une vitesse inférieure à celle des hommes (2,7 ml/min/kg contre 4,0 ml/min/kg). Les paramètres de Cmax et d’ASC du zolpidem étaient environ 45 % plus élevés à la même dose chez les sujets féminins que chez les sujets masculins. Compte tenu des taux sanguins de zolpidemtartrate plus élevés chez les femmes que chez les hommes à une dose donnée, la dose recommandée dIntermezzo pour les femmes est de 1,75 mg, et la dose recommandée pour les hommes adultes est de 3,5 mg.