Structure et génomeEdit
Les virus Lassa sont des virus à ARN enveloppés, monocaténaires, bisegmentés et ambisens. Leur génome est contenu dans deux segments d’ARN qui codent chacun pour deux protéines, une dans chaque sens, soit un total de quatre protéines virales.Le grand segment code pour une petite protéine à doigt de zinc (Z) qui régule la transcription et la réplication,et pour l’ARN polymérase (L). Le petit segment code la nucléoprotéine (NP) et le précurseur de la glycoprotéine de surface (GP, également appelé pic viral), qui est clivé par protéolyse en glycoprotéines d’enveloppe GP1 et GP2 qui se lient au récepteur de l’alpha-dystroglycane et médient l’entrée dans la cellule hôte.
La fièvre de Lassa provoque une fièvre hémorragique fréquemment présentée par l’immunosuppression. Le mammarenavirus de Lassa se réplique très rapidement, et démontre un contrôle temporel de la réplication. La première étape de la réplication est la transcription de copies d’ARNm du génome à sens négatif ou négatif. Cela garantit un approvisionnement adéquat en protéines virales pour les étapes suivantes de la réplication, les protéines NP et L étant traduites à partir de l’ARNm. Le génome positif ou plus-sens fabrique ensuite des copies de son propre ARN complémentaire viral (ARNcv). Les copies d’ARN constituent un modèle pour la production d’une descendance de sens négatif, mais l’ARNm est également synthétisé à partir de cet ARN. Les ARNm synthétisés à partir de l’ARNc sont traduits pour fabriquer les protéines GP et Z. Ce contrôle temporel permet aux protéines spike d’être produites en dernier, et donc de retarder la reconnaissance par le système immunitaire de l’hôte.
Les études nucléotidiques du génome ont montré que Lassa a quatre lignées : trois trouvées au Nigeria et la quatrième en Guinée, au Liberia et en Sierra Leone. Les souches nigérianes semblent susceptibles d’avoir été ancestrales aux autres mais des travaux supplémentaires sont nécessaires pour le confirmer.
RécepteursEdit
Lassa mammarenavirus gagne l’entrée dans la cellule hôte au moyen du récepteur de surface cellulaire l’alpha-dystroglycane (alpha-DG), un récepteur polyvalent pour les protéines de la matrice extracellulaire. Il partage ce récepteur avec le prototypique arénavirus de l’Ancien Monde, le virus de la chorioméningite lymphocytaire. La reconnaissance du récepteur dépend d’une modification spécifique du sucre de l’alpha-dystroglycane par un groupe de glycosyltransférases connues sous le nom de protéines LARGE. Des variants spécifiques des gènes codant pour ces protéines semblent faire l’objet d’une sélection positive en Afrique de l’Ouest, où Lassa est endémique. L’alpha-dystroglycane est également utilisé comme récepteur par les virus des arénavirus du clade C du Nouveau Monde (virus Oliveros et Latino). En revanche, les arénavirus du Nouveau Monde des clades A et B, qui comprennent les importants virus Machupo, Guanarito, Junin et Sabia, ainsi que le virus non pathogène Amapari, utilisent le récepteur de la transferrine 1. Un petit acide aminé aliphatique à la position 260 de l’acide aminé de la glycoprotéine GP1 est nécessaire pour une liaison de haute affinité avec l’alpha-DG. De plus, la position 259 de l’acide aminé de la GP1 semble également être importante, car tous les arénavirus montrant une liaison à haute affinité avec l’alpha-DG possèdent un acide aminé aromatique volumineux (tyrosine ou phénylalanine) à cette position.
Contrairement à la plupart des virus enveloppés qui utilisent des puits recouverts de clathrine pour entrer dans la cellule et se lient à leurs récepteurs de manière pH-dépendante, les virus de Lassa et de la chorioméningite lymphocytaire utilisent au contraire une voie endocytotique indépendante de la clathrine, de la cavéoline, de la dynamine et de l’actine. Une fois à l’intérieur de la cellule, les virus sont rapidement acheminés vers les endosomes par le biais du trafic vésiculaire, bien que celui-ci soit largement indépendant des petites GTPases Rab5 et Rab7. Au contact de l’endosome, une fusion membranaire pH-dépendante se produit, médiée par la glycoprotéine d’enveloppe qui, au pH inférieur de l’endosome, se lie à la protéine de lysosome LAMP1, ce qui entraîne la fusion membranaire et l’échappement de l’endosome.
Cycle de vieModifier
Le cycle de vie du Lassa mammarenavirus est similaire à celui des arénavirus de l’Ancien Monde. Le Lassa mammarenavirus pénètre dans la cellule par l’endocytose médiée par les récepteurs. On ne sait pas encore quelle voie d’endocytose est utilisée, mais l’entrée cellulaire est sensible à la déplétion en cholestérol. Il a été signalé que l’internalisation du virus est limitée par la déplétion en cholestérol. Le récepteur utilisé pour l’entrée cellulaire est l’alpha-dystroglycane, un récepteur de surface cellulaire hautement conservé et exprimé de manière ubiquitaire pour les protéines de la matrice extracellulaire. La dystroglycane, qui est ensuite clivée en alpha-dystroglycane et bêta-dystroglycane, est exprimée à l’origine dans la plupart des cellules jusqu’aux tissus matures, et elle fournit un lien moléculaire entre la MEC et le cytosquelette à base d’actine. Après l’entrée du virus dans la cellule par endocytose médiée par l’alpha-dystroglycane, l’environnement à faible pH déclenche la fusion membranaire pH-dépendante et libère le complexe RNP (ribonucléoprotéine virale) dans le cytoplasme. L’ARN viral est déballé, et la réplication et la transcription commencent dans le cytoplasme. Lorsque la réplication commence, les génomes des ARN S et L synthétisent les ARN S et L antigénomiques, et à partir des ARN antigénomiques, les ARN S et L génomiques sont synthétisés. Les ARN génomiques et antigénomiques sont tous deux nécessaires à la transcription et à la traduction. L’ARN S code les protéines GP et NP (protéine de la nucléocapside virale), tandis que l’ARN L code les protéines Z et L. La protéine L représente très probablement l’ARN polymérase ARN-dépendante virale. Lorsque la cellule est infectée par le virus, la polymérase L est associée à la RNP virale et initie la transcription de l’ARN génomique. Les régions promotrices virales 5′ et 3′ terminales de 19 nt des deux segments d’ARN sont nécessaires pour la reconnaissance et la liaison de la polymérase virale. La transcription primaire transcrit d’abord les ARNm des ARN génomiques S et L, qui codent les protéines NP et L, respectivement. La transcription se termine au niveau de la structure stem-loop (SL) dans la région intergénomique. Les arénavirus utilisent une stratégie d’arrachage de coiffe pour obtenir les structures de coiffe des ARNm cellulaires, et cette stratégie est médiée par l’activité endonucléase de la polymérase L et l’activité de liaison de coiffe de la NP. L’ARN antigénomique transcrit les gènes viraux GPC et Z, codés dans l’orientation génomique, à partir des segments S et L respectivement. L’ARN antigénomique sert également de matrice pour la réplication. Après sa traduction, la GPC subit une modification post-traductionnelle dans le réticulum endoplasmique. La GPC est clivée en GP1 et GP2 à un stade ultérieur de la voie de sécrétion. Il a été signalé que la protéase cellulaire SKI-1/S1P est responsable de ce clivage. Les glycoprotéines clivées sont incorporées dans l’enveloppe du virion lorsque le virus bourgeonne et se libère de la membrane cellulaire.